[发明专利]黄酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属药物化合物领域，涉及一种新的黄酮类化合物及其药用用途，具体涉及新黄酮类化合物及其在制备Hsp90抑制剂以及在制备治疗肿瘤药物中的用途，本发明的黄酮类化合物能显著抑制多种肿瘤细胞的增殖活性，明显抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，改善荷瘤小鼠生活质量，延长荷瘤小鼠的生存时间，具备抗肿瘤作用。

背景技术

根据国际癌症研究机构(IARC)发布的世界肿瘤流行病统计数据，全世界每年约新增1410万肿瘤患者，每年死于癌症的人数为820万，全球肿瘤病例迅猛增长，预计肿瘤患者人数将由2012年的1400万人，递增至2025年的1920万人，到2035年的2400万人。我国癌症的发病状况也不容乐观，总体癌症发病率呈逐年上升和年轻化的趋势^[3]，每年新发癌症患者约307万，其中约220万患者死亡，分别占全球新发癌症总量的21.9％和26.8％。全世界最常发的三种癌症是肺癌(180万，占总数的13％)、乳腺癌(170万，11.9％)和结肠癌(140万，9.7％)，但引起死亡最多的三种癌症分别是肺癌(160万，占总数的19.4％)、其次是肝癌(80万，9.1％)和胃癌(70万，8.8％)。自2008年以来，乳腺癌发病率增加了20％以上，死亡率增加了14％，乳腺癌已成为女性癌症死亡的最常见原因。

据报道，已经有多种来源于植物的抗肿瘤药物在世界各地临床使用，这些天然产物包括紫杉醇、长春花碱、长春新碱、喜树碱衍生物、拓扑替康等，近年的研究发现，黄酮类化合物是一类在植物中广泛分布并具有多种生物活性的天然产物，对正常细胞几乎不产生毒性，并不断有新型的结构及抗肿瘤活性被发现；但其中仍存在有关抗肿瘤药物的副作用强且价格昂贵等缺陷。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种新的黄酮类化合物及其药用用途，具体涉及新型的结构黄酮类化合物及其在制备Hsp90抑制剂以及在制备治疗肿瘤药物中的用途。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，针对现有技术中抗肿瘤药物的副作用强且价格昂贵等缺陷，提供一种新的天然黄酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的新的黄酮类化合物尤其在制备Hsp90抑制剂以及在制备治疗肿瘤药物中的用途，本发明的黄酮类化合物能显著抑制多种肿瘤细胞的增殖活性，明显抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，改善荷瘤小鼠生活质量，延长荷瘤小鼠的生存时间，具备抗肿瘤作用。

本发明提供了式I所示化合物KAI-I及其抗肿瘤活性，还提供该化合物的抗肿瘤作用机制。

经实验证实，本发明提供的式I所示化合物KAI-I在体外和体内都具有良好的肿瘤细胞抑制功能，对各肿瘤细胞株的生长及细胞活性具有抑制作用；对热休克蛋白90(HSP90)具有抑制功能；影响细胞发生线粒体自噬以及引起细胞巨泡式死亡；影响荷瘤小鼠的体重，肿瘤体积和肿瘤生存期；而对正常细胞毒性低的特点。

所述化合物的抗肿瘤活性体现在对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌的抑制上，但不限于这三种肿瘤；在小鼠试验中，该化合物抗肿瘤的有效治疗量须>50mg/kg。

本发明所述的黄酮类化合物KAI-I可用于在制备Hsp90抑制剂，其中黄酮化合物KAI-I破坏PLK1稳定性，抑制Hsp90-AHA1复合物形成。

本发明所述的黄酮类化合物KAI-I还可用于制备PLK1抑制剂，其中黄酮化合物KAI-I抑制Hsp90分子伴侣，不诱导Hsp70表达。

本发明所述的黄酮类化合物KAI-I进一步用于制备治疗或预防肿瘤的药物或保健制品，所述药物或保健制品制成注射剂、片剂、胶囊剂、口服液或外用贴剂使用。

本发明提供了具有全新分子骨架，结构新颖的黄酮类化合物，通过体外细胞实验及动物实验证实，所属化合物显示了很好的肿瘤抑制效果，且安全性高，可用于制备新的预防和抑制肿瘤生长的新的药物或保健制品。尤其用于对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等恶性肿瘤的预防和/或治疗。

附图说明

图1显示了黄酮类化合物KAI-I对各肿瘤细胞株的生长抑制作用。

图2显示了黄酮类化合物KAI-I对各肿瘤细胞株的细胞活性影响。

图3显示了黄酮类化合物KAI-I对各肿瘤细胞株的半抑制IC₅₀值。

图4-9显示了示黄酮类化合物KAI-I对热休克蛋白90(HSP90)的抑制功能。

图10-15显示了黄酮类化合物KAI-I对细胞发生线粒体自噬的影响。

图16-20显示了黄酮类化合物KAI-I对引起细胞巨泡式死亡的作用。