[发明专利]一种喹唑啉衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物及中间体合成技术领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物及制备方法。

背景技术

喹唑啉类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，其在抗菌、抗炎、抗高血压和抗癌等方面都显示出优良的活性。自1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉可用作EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来,喹唑啉类化合物成为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药研发的热点之一。有文献报道称4-苯胺基喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂。其中,4-取代苯胺喹唑啉类化合物是喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中活性较高的一类化合物，其中在众多的报道中，发现主要修饰喹唑啉6位或7位，得到的化合物效果较好，对多种肿瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌都表现出很好的抗肿瘤作用。目前已有四个与之有关的小分子药物上市。第一代EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)己经被美国食品药品监督管理局批准治疗非小细胞肺癌症病人。拉帕替尼(Lapatinib)作为一种双向可逆的EGFR和HER-2抑制剂己经被批准用于乳腺癌的治疗。凡德他尼(Vandetanib)用于治疗晚期NSCLC。而4个上市的小分子药物中都含有相同的4-苯胺基喹唑啉母核结构。

三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，具有芳香环的稳定性以及很好的生物兼容性，将不同底物的药效团通过三氮唑环链接成为一个分子，其产物可通过氢键和偶极作用来提高与生物靶点的结合能力，已有众多的三氮唑衍生物作为抗菌、抗肿瘤、抗炎症、抗高血压等药物广泛应用于临床。席夫碱官能团，也是极有价值的药效基团。基于药效团偶联策略，为开发高效低毒的抗肿瘤药物，将三氮唑和席夫碱生物活性组合片段分别引入4-苯胺基喹唑啉结构单元中，合成了新型含三氮唑的4-苯胺基喹唑啉席夫碱类化合物，在医药方面有着广泛的应用前景。

发明内容

本发明目的在于提供一种喹唑啉衍生物及制备方法。

本发明提供的一种喹唑啉衍生物，其结构通式如下：

本发明还提出一种喹唑啉衍生物的制备方法，以4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉为原料，与1,2,3-三氮-4-醛唑发生亲核加成反应制得。其合成路线为：

具体步骤如下：

向干燥的反应器中加入4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉，加入反应溶剂和催化剂，搅拌均匀后，在80-120℃反应。反应完毕后，产物冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体用乙醇重结晶，真空干燥得类白色固体。其中：4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉与1,2,3-三氮唑-4-醛的摩尔比为1：1～1.5；4-(3-氯-4-氟)苯氨基-6-氨乙氧基-7-甲氧基喹唑啉与催化剂的摩尔比为1：0.1～0.2；反应溶剂为乙醇，异丙醇，甲苯，N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种或者以上溶剂的任意混合溶剂，优选甲苯；催化剂为甲酸，乙酸，苯磺酸，三氯化铯，四氯化钛中的任一种，优选四氯化钛。

本发明还提供了所述喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的一种喹唑啉衍生物，将喹唑啉、席夫碱以及三氮唑基团有机结合，具有一定的抗肿瘤作用，可作为蛋白激酶抑制剂，并可用于与金属铂、钌等金属的配位，形成金属配合物，在生物医学、医药等领域都有着十分重要应用前景，还有助于降低肿瘤细胞对药物产生的抗药性的可能。该合成路线具有原料易得、操作简单、节省溶剂、减少污染等优点，易于工业化生产。

具体实施方式

下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例1：4-(3-氨基)苯基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备

(1)6-羟基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(2)的制备

向反应器中加入2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(4.9g，25mmol)，加入30mL甲酰胺溶解，加入甲酸铵，升温至170℃反应12小时。反应完成后，先冷却至室温，然后用冰水浴冷却至固体析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得6-羟基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮4.3g，收率89.6％。

(2)6-乙酯基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(3)的制备