[发明专利]一种阿法替尼中间体及其制备方法

说明书

本发明揭示了一种新颖阿法替尼的中间体Ⅲ及其制备方法，包括如下步骤：N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺还原得N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑氨基‑4‑喹唑啉胺Ⅳ，再与二乙磷乙酸发生缩合反应得Ⅲ。本发明方法收率高、纯度高。

技术领域

本发明为药物化学领域，具体地涉及一种阿法替尼中间体及其制备方法。

背景技术

马来酸阿法替尼是由德国的勃林格殷翰姆公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国FDA的审批。商品名为Gilotrif。

马来酸阿法替尼(I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。

勃林格殷格翰公司的原研中国专利CN1867564B号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中间体(1)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(2)；该化合物(2)与二乙基磷乙酸发生酰胺化反应得到中间体(3)，该中间体(3)经过与二甲胺基乙醛缩二乙醇发生Wittig-Horner-Emmons反应，得到阿法替尼(I)。

结合其他文献分析，都是以起始物料V与手性中间体S-3-羟基-四氢呋喃对接，然后进行后续反应，得到阿法替尼。实验发现，现有文献存在以下缺陷：

手性中间体S-3-羟基-四氢呋喃价格较贵，且在后续多步反应中损失较大；

以中间体3进行的Wittig-Horner-Emmons反应产生的终产品I，杂质较多，不易除去。

针对以上问题，寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。

发明内容

本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种阿法替尼的制备方法，该制备方法使用新的中间体化合物，且原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼中间体化合物Ⅲ，其结构式如下：

一种中间体Ⅲ的合成方法，具体步骤如下：以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺Ⅴ为起始原料还原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再与二乙基磷乙酸发生缩合反应得Ⅲ，

具体地，包括如下步骤：

1)还原反应：将起始物料Ⅴ、还原剂、催化剂、有机溶剂A加入反应瓶进行还原反应得化合物Ⅳ。

2)缩合反应：将化合物Ⅳ、二乙基磷乙酸、缩合剂和有机溶剂B加入反应瓶中进行缩合反应得化合物Ⅲ。

所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C各自独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选地，所述有机溶剂A选自叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；最优选为叔丁醇或丙酮或二者的混合溶液。