[发明专利]左旋奥拉西坦注射剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦(S-Oxiracetam)，化学名称为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。研究表明，左旋奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，对患者的神经功能恢复作用明显，对轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等疾病疗效确切，安全性好。

众所周知，对于伴有神昏、吞咽困难、进食易呛咳等症状的痴呆及智力障碍患者不宜采用口服给药的方式，尤其对于脑血管病、脑损伤急性症状的患者，临床上多采用静脉滴注的给药方式，药效迅速，作用可靠。

在左旋奥拉西坦合成工艺中，工艺中间体2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺会引入终产物中；为了保证药物的质量，尽可能的提高药物的安全性，在制备注射剂时，有效的控制该工艺中间体杂质是十分必要的。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法。

除特殊说明外，本发明所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其特征在于：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、三氯叔丁醇用注射用水溶解，用pH缓冲盐将溶液的pH调为4.5-6.5；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦50-200g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，没食子酸0.2-0.4g，三氯叔丁醇0.2-0.5g，余量为注射用水。

上述pH缓冲盐为枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液中的一种或几种组合。

左旋奥拉西坦直接溶于注射用水制成的水溶液pH小于4，不适合作为注射剂直接使用，因此需要调整溶液的pH；但是随着pH的增大，发明人在研究中发现，左旋奥拉西坦注射剂中2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量增加，从而出现变色、有关物质超标等影响注射剂质量的情形。本发明结合特定用量的乙二胺四乙酸钙钠、没食子酸和三氯叔丁醇，严格控制左旋奥拉西坦溶液的pH，有效的控制了体系中2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的含量，保证了药品的有效性与安全性。

在制备过程中，发明人进一步发现，pH缓冲盐的种类与调节的pH对左旋奥拉西坦溶液有较大影响，除了体现在乙酰氨基的水解2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺上，还体现在左旋奥拉西坦消旋化，随着消旋化程度的增加，不仅丧失了左旋奥拉西坦药理学活性的优势，还引入了新的杂质，增加了毒副作用。

为了减少左旋奥拉西坦消旋化，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其特征在于：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、三氯叔丁醇用注射用水溶解，然后用枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液调pH至4.8-5.7；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦80-180g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，没食子酸0.2-0.4g，三氯叔丁醇0.2-0.5g，余量为注射用水。

上述枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液的浓度，以该注射剂中的枸橼酸根离子浓度计，为15-40mmol/L。

为了进一步控制左旋奥拉西坦的消旋化，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，采用以下步骤：

1、浓配：用处方量50％-70％的灭菌注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及三氯叔丁醇溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；

2、稀配：取浓配液，加入枸橼酸-枸橼酸氢钠缓冲溶液，调整pH至4.8-5.7，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；

3、灌封：在稀配液中加入活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；

4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min-30min，灭菌完成，检漏；

5、检验：将检漏合格的样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。

为了进一步增加左旋奥拉西坦溶液的稳定性，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，采用以下步骤：

1、浓配：用处方量50％-70％的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及三氯叔丁醇溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；

2、稀配：取浓配液，加入枸橼酸-枸橼酸氢钠缓冲溶液，调整pH至4.8-5.5，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；