[发明专利]一种左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦(S-Oxiracetam)，化学名称为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，对患者的神经功能恢复作用明显，对轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等疾病疗效确切，安全性好。其结构如下：

众所周知，对于伴有神昏、吞咽困难、进食易呛咳等症状的痴呆及智力障碍患者不宜采用口服给药的方式，尤其对于脑血管病、脑损伤急性症状的患者，临床上多采用静脉滴注的给药方式，药效迅速，作用可靠。

CN101766597A公开了一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其制备工艺为取部分注射用水，加入左旋奥拉西坦搅拌溶解，用PH调节剂调节PH，加入适量针用活性炭，将药液加热至50-70℃，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，灭菌即可。CN 102670497A公开了一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其制备工艺为取S-奥拉西坦加水溶解后，加入EDTA钠钙溶解，用氢氧化钠/盐酸调节溶液pH，经活性炭吸附、过滤脱炭后，密封于安瓿瓶内。这些方法不仅步骤长，且每步完成后方可进入下步工序，严重限制生产速度，造成能耗和人力的损失，严重影响生产成本，同时还存在活性炭吸附除热源步骤，活 性炭在生产过程中过滤除去，众所周知活性炭在过滤过程中往往会存在泄漏和残留，存在潜在的安全风险。因此仍有必要提供一种制备方法，工艺简单，质量稳定。在现在的中国市场，注射液的药害屡有发生，多数是因为没有做到无菌导致，因此非终端灭菌工艺不能保证左旋奥拉西坦注射液的临床安全性。因此仍有必要提出一种稳定的组合物，使左旋奥拉西坦注射液能满足终端灭菌工艺。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦注射剂，该注射剂生产工艺简单，能耐受终端灭菌工艺，质量稳定。

除特殊说明外，本发明所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

一种左旋奥拉西坦注射剂，包含左旋奥拉西坦，半胱氨酸，乙二胺四乙酸钙钠，硫柳汞和作为注射液溶媒的注射用水；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦80-240g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，半胱氨酸0.1-0.3g，硫柳汞0.1-0.3g；所述左旋奥拉西坦注射剂用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐调pH为4.5-6.8。

根据本发明的一个实施方案，上述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐的浓度，以该注射液中的枸橼酸根离子浓度计，以10～50mmol/L为宜，优选为15～30mmol/L。在计算该枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐浓度时，以枸橼酸根离子浓度计，该枸橼酸根离子包括以各种形式添加的枸橼酸根离子，例如包括以作为pH调节剂加入的枸橼酸以及以缓冲盐加入的枸橼酸钠。在本发明中，通过计算加入的枸橼酸根离子以及控制注射液的值，可以容易地确定处方组成，而不必特别去确定处方中的“枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐”的量。

左旋奥拉西坦直接溶于注射用水制成的水溶液pH小于4，不适合作为注射剂直接使用，因此需要调整溶液的pH；但是随着pH的增大，发明人在研究中发现，左旋奥拉西坦注射剂中甘氨酸酐含量增加，从而出现变色、有关物质超标等影响注射剂质量的情形。本发明结合特定用量的乙二胺四乙酸钙钠、半胱氨酸和硫柳汞，通过枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐严格控制左旋奥拉西坦溶液的pH，各个原料协同作用，不仅避免了注射剂变色，有关物质超标的情形，还能够能耐受终端灭菌工艺，有效的保证了药品的有效性与安全性。

根据本发明的第二方面，本发明提供一种制备上述左旋奥拉西坦注射剂的方法，该方法操作简单，适合工业化生产。

发明人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性炭进行吸附除热原步骤，生产出来左旋奥拉西坦注射剂的细菌内毒素仍是符合质量要求的。本发明左旋奥拉西坦原料药细菌内毒素≤0.1Eu/mg，本发明辅料半胱氨酸、乙二胺四乙酸钙钠、硫柳汞及枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐的细菌内毒素≤5Eu/g。