[发明专利]IL‑8单独或与其他细胞因子联合在治疗肝纤维化中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及白介素-8(IL-8)单独或与其他细胞因子联合在治疗肝纤维化中的用途。

背景技术

肝脏疾病严重影响人类的健康和生活质量，是人类面临的重大传染性疾病之一。每年中国有数以万计的患者死于各类肝病，因其并发症较多且死亡率较高，肝病的治疗引起了全世界的广泛关注和研究。肝病主要包括肝损伤，爆发性肝衰竭，肝纤维化，肝硬化，肝细胞癌，胆汁淤积性肝，自身免疫性肝病，酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝等。肝纤维化是一种应对各种各样急/慢性刺激物(包括酒精，病毒感染，药物，毒素，胆汁和代谢物等)的伤口损伤反应，其是各种各样慢性肝损伤的必经之路和共同结果。伴随着刺激物的持续损伤，导致重新构建肝功能的速度跟不上胶原纤维合成和积累的速度，引起了细胞外基质(ECM，extracellular matrix)的积累，因过度地积累而产生持续的生理和病理变化。这些变化主要包括炎症细胞的募集，肝细胞的坏死，内皮屏障的损伤，肌成纤维细胞的激活和最终疤痕的形成。持续的肝纤维化将破坏正常的肝脏结构，形成许多的肝小结，改变血液循环，最终引发肝硬化甚至演变成肝细胞癌。

正常的肝实质包含上皮细胞(肝细胞)和非实质细胞(网状内皮细胞，肝星状细胞和Kupffer细胞)。正常的肝脏结构：血窦从肝细胞中以低密度的基底膜样的基质固定于Disse内，这样可以增加新陈代谢的物质和营养交换。当发生损伤时，肝星状细胞被激活，并分泌大量的ECM，导致隔膜明显增厚。纤维化的肝脏结构：损伤达到一定的程度，ECM大量聚集在Disse内，导致内皮细胞窗孔样结构和肝脏微绒毛损失，而且门静脉血流量和肝细胞新陈代谢交换发生损害，并引起门静脉血压过高。

当前治疗肝纤维化最有效的方法是原位肝移植(OLT，orthotopic liver transplantation)，但是因肝脏捐献者的严重不足，使得OLT的应用受到了极大的限制，因此新的治疗手段是迫切解决肝脏供体短缺的一种方式。

干细胞生物学已经变成了最热门的生物医学研究领域之一。MSCs作为一类主要的成体干细胞，许多的临床前实验和临床试验关注MSCs在疾病方面的研究价值和应用前景。MSCs最初发现于骨髓，随后在许多组织与器官中均发现相似特性的MSCs，包括脂肪，肌肉，结缔组织，脐带血，月经血，子宫内膜，羊膜，脾脏，心，牙齿，肺，胰腺，肝，脑，肾脏和外周血。

目前，人们利用MSCs治疗肝纤维化的研究越来越深入，而且临床应用也正在进行中。例如，中国专利申请201010551722.8公开了人脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液及其制备方法，该注射液由10％-50％人血白蛋白原液和49.5％-89.5％的勃脉力A液、0.5％肝素钙组成，其中人血白蛋白原液的浓度为10％，1ml注射液中含有人脐带间充质干细胞6×10⁵-7×10⁵个；其制备方法包括：提供间充质干细胞保存液，预冷、备用，该间充质干细胞保存液包括人血白蛋白原液和勃脉力A液、肝素钙；提供人脐带间充质干细胞并将其加入到间充质干细胞保存液中；通过重悬的方式，调整加入到间充质干细胞保存液中的人脐带间充质干细胞数量为6×10⁵-7×10⁵个细胞/1ml。中国专利申请201510024090.2公开了一种用于治疗肝纤维化的干细胞制剂及其制备方法，所述的治疗肝纤维化的干细胞制剂，是由人经血间充质干细胞与趋化因子CXCL8和生理盐水配制而成。

但是，人们关于MSCs的易感性有些担忧，因为有研究已经提出MSCs自发地发生恶变。虽然MSCs向恶性转变的风险较低，最近公布的数据表明，人MSCs可能会显示基因组的突变，并表现基因水平的不稳定，在高通道端粒缺失(>170)，微卫星不稳定，参与DNA修复基因表达下调和异质性点突变等。虽然人MSC的恶性变换没有在临床试验中报道，也可能是后续跟踪时间相对较短，而肿瘤的发生可能需要较长时间才能出现。

发明内容

为了更好地治愈肝纤维化或为治疗肝纤维化提供另一种可行的选择，提高患者的预后或者生活质量，本发明的发明人经过大量、坚持不懈的筛选，发现白介素-8(IL-8)单独或者与其他细胞因子联合能够用于治疗肝纤维化。而且，与其他细胞因子的联合具有显著较优或者协同作用。

本发明的一个方面涉及一种用于治疗肝纤维化的药物，其含有白介素-8(IL-8)。任选地，本发明的药物还含有药学上可接受的载体。