[发明专利]华法林-4-O-乙酰-Arg/Asp,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了华法林‑4‑O‑乙酰‑Arg和华法林‑4‑O‑乙酰‑Asp,公开了它们的制备方法,公开了它们的抗动脉血栓活性，公开了它们的抗静脉血栓活性，公开了它们降低体内维生素K的含量的活性，公开了它们降低体内凝血因子Ⅱ的含量的活性，公开了它们抑制血小板聚集的活性，因而本发明公开了它们在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抑制血小板聚集药物中的应用、在制备维生素K拮抗剂中的应用和在制备凝血因子II拮抗剂中的应用。

技术领域

本发明涉及华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp,涉及它们的制备方法，涉及它们的抗动脉血栓活性，涉及它们的抗静脉血栓活性，涉及它们降低体内维生素K的含量的作用，涉及它们降低体内凝血因子Ⅱ的含量的作用，涉及它们抑制血小板聚集的作用。因而本发明涉及它们在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抑制血小板聚集药物中的应用、在制备维生素K拮抗剂中的应用和在制备凝血因子II拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓和静脉血栓两种病症已成为当下发病率高和死亡率高的疾病。其中静脉血栓症主要包括深静脉血栓和肺栓塞。深静脉血栓和肺栓塞发病的患者数超过了心肌梗塞和中风发病的总人数，而且比乳腺癌和艾滋病所引起死亡的总人数高。由于动脉血栓症和静脉血栓症的发病率随年龄增长呈指数态增加，所以两种病症对我国这样的老龄化国家的人民健康的威胁尤其严重。如果把人口基数考虑进去，对我国国计民生的绝对负面影响尤其严重。于是，动脉血栓症与静脉血栓症的预防及治疗一直是医药领域所关注的重点。虽然华法林作为代表药物于1941年被用于临床实践，由于华法林的窗口窄，其剂量不足会有导致肺栓塞的可能，而剂量过量有导致致命性出血的风险。过去的50多年对华法林进行了大量结构改造，却都没有能够得到抗静脉血栓活性强的类似物。与传统的思维不同，发明人修饰华法林结构的目标是，将华法林转化为具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重活性的类似物。不过，也一直未能如愿。之后，又经过5年探索，发明人发现华法林的4位用乙酰Arg或乙酰Asp修饰，生成的华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp在体外抗血小板聚集模型上显示优秀的抗血小板聚集活性。显然，它们不是华法林的前药。华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp的抗动脉血栓活性比阿司匹林强167倍，抗静脉血栓活性比华法林强487倍。可见，本发明具有显著的技术进步。于是，发明人提出本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp。

本发明的第二个内容是提供华法林衍生物的合成方法，该方法包括：

1.合成华法林-4-O-乙酸苄酯；

2.合成华法林-4-O-乙酸；

3.华法林-4-O-乙酸与Arg-OBzl或Asp(OBzl)-OBzl缩合；采用DCC(二环己基碳二亚胺)为缩合剂，采用HOBt(1-羟基苯并三氮唑)为催化剂的液相缩合的方法；

4.合成华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp；

本发明第三个内容是评价华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp的抗动脉血栓作用。

本发明第四个内容是评价华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp的抗静脉血栓作用。

本发明第五个内容是评价华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp抑制由血小板活化因子(PAF)、凝血酶(TH)及二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集的作用。

本发明第六个内容是评价华法林-4-O-乙酰-Arg和华法林-4-O-乙酰-Asp降低体内维生素K含量的作用。