[发明专利]1‑取代‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑AA‑OBzl、其合成、活性及应用

说明书

技术领域

本发明涉及18种1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl(AA选自L-Pro,Gly,L-Ala,L-Cys(Bzl),L-Phe,L-Ile,L-Leu,L-Met,L-Asn,L-Arg(NO₂),L-Ser,L-Tyr,L-Val,L-Trp,L-Glu(OBzl),L-Asp(OBzl),L-Lys,L-Gln残基)，涉及它的制备、对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它的抗炎及抗栓活性。结果表明，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl是具有抗肿瘤、抗炎及抗栓多重活性的化合物。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤严重危害着人类的生命健康，寻找一种治疗癌症的有效手段一直受到全世界的关注。据世界卫生组织报道，2012年新增的癌症患者有1400万，并且情况会继续恶化，预计2032年这一数字将达到2200万。利用科学的手段针对癌症进行治疗已然成为全世界重要的卫生问题之一。目前针对癌症的治疗手段主要是化疗、放疗以及手术。抗肿瘤药物仍然是治疗癌症的主要手段，但存在的毒副作用大、多药耐药问题逐渐显著，因此针对细胞增殖的不同环节，利用不同的机制设计高效低毒的抗肿瘤药物成为国内外研究的热点。

随着对肿瘤特性和发病本质的认识，发明人曾经公开下式代表的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)在100nmol/kg剂量下显示一定的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，在1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)的3-甲酰基和Trp残基之间再插入一个Trp残基，可以提高抗肿瘤活性。通过这种修饰，获得的下面通式的具有高效抗肿瘤活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl，AA选自L-Pro,Gly,L-Ala,L-Cys(Bzl),L-Phe,L-Ile,L-Leu,L-Met,L-Asn,L-Arg(NO₂),L-Ser,L-Tyr,L-Val,L-Trp,L-Glu(OBzl),L-Asp(OBzl),L-Lys,L-Gln残基。

本发明的第二个内容是提供制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)的合成方法，该方法包括：

(1)L-色氨酸苄酯在三氟醋酸催化下与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过二氯二氰基苯醌氧化得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸；

(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-Trp-OBzl通过DCC与HOBt偶联，得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl；

(5)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp；

(6)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp与不同AA-OBzl(式中AA选自L-Pro,Gly,L-Ala,L-Cys(Bzl),L-Phe,L-Ile,L-Leu,L-Met,L-Asn,L-Arg(NO₂),L-Ser,L-Tyr,L-Val,L-Trp,L-Glu(OBzl),L-Asp(OBzl),L-Lys,L-Gln残基)通过DCC与HOBt偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)；