[发明专利]一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法。

背景技术

核苷类药物是一类重要的抗病毒药物。这类药物的作用机制为在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物,具有抑制病毒DNA聚合酶的作用,终止DNA链的延长和合成,从而达到抑制病毒复制的作用。

拉米夫定（Lamivudine)是世界上第一个抗乙肝病毒的核苷类药物,抗病毒疗效较好，副作用轻。恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,用于HIV感染病人,有显著的病毒抑制作用，二者作为一类抗病毒药物被广泛应用。拉米夫定和恩曲他滨化学结构式如下：

目前，在拉米夫定与恩曲他滨的合成中，由于胞嘧啶氨基可能会被水解成为羟基，从而在最后的原料药中引入尿嘧啶的类似物Ⅰ，其化学结构式如下：

为了对拉米夫定和恩曲他滨原料药进行质量研究和控制，需要化合物I作为杂质对照品。因此发明一种简便、经济的化合物Ⅰ的合成方法非常有意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现的：

本发明涉及尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法，包括苯甲酰基保护反应，水解反应，脱保护反应以及后处理各单元过程：

所述苯甲酰基保护反应是指以(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶为原料，在碱的作用下与苯甲酰氯反应2-10小时得到化合物Ⅱ，化学名为(2r,5s)-5-R-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶；所述碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、碳酸钾，优选为吡啶；所述苯甲酰氯与(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶摩尔量比为1:2-5，优选为1:3；所述溶剂选自吡啶，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF，优选为吡啶。

所述水解反应是将化合物Ⅱ与醋酸水溶液，加热条件下，反应6-18小时得到化合物Ⅲ，化学名为(2r,5s)-5-R-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-尿嘧啶；所述反应温度选自50-110^oC,优选为110 ^oC；所述醋酸水溶液体积优选3:1。

所述脱保护反应是将化合物Ⅲ在7M的氨气甲醇溶液中，反应24-72小时，得到目标化合物Ⅰ，化学名为(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]尿嘧啶。

本发明反应路线如下：

当化合物中R为H时即为拉米夫定的尿嘧啶类似物，当化合物中R为F时，即为恩曲他滨尿嘧啶类似物。

本发明工艺简单，成本低，收率高，为获得化合物I提供了一条价廉易得的方法。

具体实施方式

实施例1恩曲他滨尿嘧啶类似物的合成

化合物Ⅱ-(2r,5s)-5-F-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶的合成

于1000ml的三口瓶中依次加入(2r,5s)-5-F-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶100g（0.4mol）和吡啶300ml，搅拌分散，向其中滴加苯甲酰氯171g（1.2mol）,控温≤30^oC。滴毕，室温反应2h,用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，向反应体系中加水170ml，再用400ml乙酸乙酯萃取，水层分出再用100ml乙酸乙酯萃取，水层丢弃，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗（150ml×2）,稀盐酸洗（200ml×2）,饱和食盐水洗（200ml），干燥浓缩得到化合物Ⅱ的固体250g粗品，直接用于下一步反应。

化合物Ⅲ-(2r,5s)-5-F-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-尿嘧啶的合成