[发明专利]溶液聚合制备盐酸考来维仑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种溶液聚合盐酸考来维仑的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸考来维仑是一种非吸收性聚合物类降脂药物，适于治疗血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高。单用或与一种他汀类药物并用可降低原发性高血胆固醇症患者的高水平低密度脂蛋白胆固醇((LDL-C)。盐酸考来维仑(Colesevelam Hydrochloride)，是一种具有亲水性并不溶于水的淡黄色粉末聚合物，其化学结构如式I所示：

目前盐酸考来维仑的合成路线一般包括以下步骤：1.由烯丙基胺制备烯丙基胺盐酸盐；2.烯丙基胺盐酸盐在自由基引发剂下进行自由基聚合，形成烯丙基胺聚合物；3.烯丙基胺聚合物通过交联剂环氧氯丙烷交联，得到交联产物；4.交联产物再分别和6-溴己基三甲基溴化铵、1-溴癸烷进行烷基化，制备盐酸考来维仑。该类方法进行烯丙基胺盐酸盐聚合时，反应体系酸度强，不利于自由基引发，难以通过选择合适的自由基引发剂等其它手段制备分子量较高并分子量分布窄的烯丙基胺聚合物，残留单体或低聚物会被人体部分吸收，产生相应毒副作用。尽管烯丙基胺聚合物具有一定的水溶性，可以部分溶于热水，但环氧氯丙烷交联后的交联产物溶解度差，难溶于水和常见溶剂，在后续烷基化过程中，受热后表现为凝胶体状，因其溶解性差和空间位阻大，即使使用大量的烷基化试剂(6-溴己基三甲基溴化铵和1-溴癸烷)，长时间反应，也难以有效烷基化，接枝率重现性差，所得盐酸考来维仑的主链a、b、c、d不准确(见式I)，接枝率不稳定，并且难以去除最终产品吸附的溴代物。

盐酸考来维仑制备现有技术中还有一种方法是：利用单体N-烯丙基乙酰胺、N-烯丙基正癸胺、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵在溶剂和引发剂存在下聚合、碱性条件下水解、环氧氯丙烷交联来制备盐酸考来维仑，该方法所得盐酸考来维仑分子量重现性好。但是该方法需要经过聚合、水解、交联三个步骤，操作步骤还不够简捷且交联度控制不容易。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种过程简捷地制备较高分子量的盐酸考来维仑的方法，该方法利用功能单体直接聚合、成盐即可，易于控制盐酸考来维仑的分子量，所制备的盐酸考来维仑数分子量高，侧链接枝比稳定可控。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸考来维仑的制备方法，包括：采用一定比例的单体A、单体B、单体C、单体D，于溶剂中，在自由基引发剂存在下，使单体A、单体B、单体C和单体D经自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑；

所述单体A为烯丙基胺，

所述单体B为1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷，

所述单体C为N-烯丙基正癸胺，

所述单体D为6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵。

根据本发明优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、碳四醇、四氢呋喃、甲基叔丁醚之一或组合。所述溶剂用量和单体A的质量比为5-30。

所述单体A、单体B、单体C和单体D的比例根据聚合物侧链比例需要进行确定。优选的，所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为(1.0-3.0)：(0.5-2.0)：(5.0-9.0)：(4.0-8.0)。进一步优选，所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为(1.8-2.2)：(0.9-1.1)：(6.5-7.5)：(5.5-6.5)。最优选单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为2:1:7:6。本发明方法通过单体A、单体B、单体C、单体D的比例可保证盐酸考来维仑聚合物的侧链接枝比稳定可控。

根据本发明优选的，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化叔丁醇；根据本发明优选的，所述自由基引发剂的用量为单体总质量的2-10％，优选5-8％(质量比)。

根据本发明，所述自由基聚合反应在搅拌条件下进行。优选的，所述自由基聚合反应温度为30-70℃，反应时间10-20小时；进一步优选自由基聚合反应温度为50-60℃，反应时间为12～16小时。最优选自由基聚合反应温度55℃搅拌反应15小时。

本发明以上方法合成得到的盐酸考来维仑产物，进一步后处理：经冷却，过滤，去离子水洗涤，干燥，得到盐酸考来维仑。优选的后处理条件：所述冷却是冷却至20-25℃；所述干燥是在50℃下真空干燥24小时；得到白色固体颗粒盐酸考来维仑。

本发明的合成路线如下：

本发明还提供以烯丙基胺(单体A)为原料制备单体B、单体C、单体D的方法，包括：