[发明专利]一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法。

背景技术

二甲基半胱胺盐酸盐是盐酸沃尼妙林的重要中间体，盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全性高等特点。

目前有文献报道其制备方法，具体如下：

专利CN102432510A中公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法：

(一)、关环反应：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；

(二)、还原反应：用硼氢化钠水溶液和酸将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；

(三)、开环反应：用5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与苯肼反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。

该发明反应原料易得，反应条件相对温和，但是第二步还原反应易生产易燃易爆气体，同时产生大量废水；第三步开环反应则用到具有致癌性苯肼作为反应试剂，最终产品中苯肼的残留量受到严格限制，从而导致反应后处理复杂并且重复性不够稳定。

专利CN 105367467 A中公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法：

(一)、关环反应：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；

(二)、还原反应：用硼氢化钠水溶液和酸将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；

(三)、开环反应：将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与盐酸溶液在氮气保护下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。

该发明反应与CN102432510A类似，在第三步开环反应用水蒸气蒸馏开环来替代了致癌性物质苯肼的使用，但是盐酸催化的该开环反应速度非常慢，通常需要几十至几百个小时，导致该工艺能耗过高、含异丁醛的废水量很大，同时产能受到很大限制。

另外还有文献J.Org.Chem.1994,59,7019-7026报道；以异丁醛为原料与二氯化二硫反应得到2,2’-二醛基二异丁基二硫醚，再与甲氧基胺盐酸盐成肟，最后用四氢锂铝还原成为二甲基半胱胺盐酸盐。该工艺路线氯代和还原反应条件苛刻，试剂价格较高不适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决上述现有技术的缺点，提供一种合成二甲基半胱胺盐酸盐(Ⅰ)的方法，及合成中间体5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)的方法。

本发明解决其技术问题采用的技术方案：

本发明中二甲基半胱胺盐酸盐是以氧化异丁烯为起始原料，经过取代、缩合、开环反应制得。

该方法包括如下工艺：

(一)、取代反应

将硫脲或者硫氰酸钾加入溶剂中，与氧化异丁烯反应，制取二甲基环硫乙烷(Ⅱ)。

上述反应溶剂选自C₁-C₄脂肪醇、水中的一种或多种，优选为水和或甲醇。反应温度为10～90℃，优选为30～45℃。

上述反应中试剂为硫脲或硫氰酸钾，优选为硫氰酸钾。

(二)、缩合反应

将酮或醛加入氨水中，再加入二甲基环硫乙烷(Ⅱ)，加热反应，制取5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)。

上述反应中醛、酮选自R₁为氢、C₁-C₁₈的烷基、苯基或取代的苯基、呋喃及其取代物、噻吩及其取代物、吡啶及其取代物，R₂为氢、C₁-C₁₈的烷基、苯基或取代的苯基。所述C₁-C₁₈的烷基可选直链或支链的烷基；所述取代的苯基指苯基独立可选地被一个或多个选自C₁-C₄烷基、卤素、C₁-C₄烷氧基的取代基取代。

上述反应中酮或醛与二甲基环硫乙烷的摩尔比为1.0～10.0，优选为3.0～7.0；氨水与二甲基环硫乙烷的摩尔比为2.0～10.0，优选为3.0～5.0；反应温度为20～90℃，优选为30～60℃。

(三)、开环反应