[发明专利]一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法、制剂与应用

说明书

技术领域

本发明属于中药制备技术领域，具体涉及一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法、制剂与应用。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多” ，即“四高一多”的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动力，40%重残，由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。因此研制更多疗效显著、安全的心脑血管疾病治疗药物是极为迫切的事情。

在中国血栓性疾病已经成为了各种疾病中最主要至残和致死的的病因之一。这些疾病包括：急性冠脉综合征：包括不稳定心绞痛和心肌梗死，心脏猝死，外周动脉阻塞，缺血性中风，深静脉血栓(DVT)，肺动脉栓塞等。尽管目前对以上血栓性疾病的治疗手段和药物上有了长足的进步，但由于这些药物均存在不同程度的缺陷，如抗血栓作用不强或因完全阻断了机体的抗凝机制而触发内出血现象。因此临床上可以选择的治疗手段和药物仍然十分有限，急需更有效而且安全性更高的抗血栓新药来替代现有的治疗方法，以满足目前日益增长的临床需求。

分子病理学研究显示体内血栓的形成过程主要有血小板聚集激活和血液凝固反应激活两大机制参与。两个机制各有不同的调节环节。阿司匹林和雷比格雷是强烈的血小板聚集抑制剂，在临床上常用于血栓防治。而肝素钠，磺达肝素和法华林则属于抗凝剂，作用于血液凝集通路，在临床上也广泛使用于各种血栓性疾病的预防与治疗。但上述两大常规抗血栓药物的一个主要副作用就是部分患者使用之后引发内出血。

血液凝固即液体状态血液变成固体凝胶或凝块的过程。其主要机制为凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性铰链状纤维蛋白丝，这是复杂的凝血级联反应中的最后一步。凝血酶主要通过两条激活通路形成：1、内源性通路：引发于因子十二(XIIa)的活化；2、外源性通路：引发于分布在血管内壁细胞表面的组织因子与因子七的结合。凝血因子Xa是一种丝氨酸蛋白酶, 位于血液凝集级联的上游, 处在连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置, 它既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生，是当今抗血栓药物研究的的最新靶点。研究表明在凝集通路中一个分子的Xa可以激活并产生出数百个分子的凝血酶，因此抗Xa活性是一种比抑制凝血酶更有效的阻止纤维蛋白形成的手段。已有大量的体内、体外实验证据表明Xa抑制对阻止纤维蛋白的形成比抑制凝血酶的作用要强，而且持续时间要长得多。此外Xa特异性抑制剂对凝血酶无抑制作用，因而不会影响到已经形成的凝血酶的活性，从而减少了患者使用后潜在的内出血风险。因此针对Xa抑制剂的研究已经成为当代抗血栓新药研究公认的潮流。例如2008年上市的利伐沙班、2011年上市的依杜沙斑以及2012年上市的阿哌沙班。其他新的Xa因子抑制剂如 letaxaban， darexaban，eribaxaban LY517717等相继进入了不同阶段的试验。

灯盏花乙素苷元，又叫野黄芩苷元，金黄紫碱（Scutellarein,CAS:529-53-3,分子式C₁₅H₁₀O₆,分子量：286.24），其结构式如下：

灯盏花乙素苷元具有较强的生物活性。由于灯盏花乙素苷元水溶性和脂溶性都十分差，难透过生物膜，故吸收较差，生物利用度极低，另外，灯盏花乙素苷元分子中含有4个酚羟基，易氧化变性。因此，药物设计家纷纷合成大量的新化合物，以期在药理作用不变的情况下，增强新化合物的水溶性或脂溶性，降低氧化性从而提高药物稳定性，最终发现药理活性更强、更稳定的药物。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种灯盏花乙素苷元衍生物；第二目的在于提供所述灯盏花乙素苷元衍生的制备方法；第三目的在于提供所述灯盏花乙素苷元衍生物的制剂；第四目的在于提供所述灯盏花乙素苷元衍生物的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的灯盏花乙素苷元衍生物具有下述结构：

其中，R为具有生物活性的化合物残基。