[发明专利]一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法

说明书

本发明公开了一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑或其制剂及其杂质的方法，该方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以缓冲溶液为流动相A，甲醇与乙腈的混合溶剂为流动相B，流动相采用梯度洗脱方法，测定依匹哌唑及其制剂的杂质。该方法可以将依匹哌唑与已知杂质和未知杂质进行有效分离和测定，专属性强，准确度高，操作简便，能有效控制依匹哌唑及制剂的质量。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法。

背景技术

依匹哌唑（Brexpiprazole）用于重度抑郁症和精神分裂症治疗，其分子式为C25H27N3O2S，其结构式见下式（a）化合物。

依匹哌唑的化学名为：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体和未知杂质可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，这些已知中间体和未知杂质以及产生的降解产物即为药物质量控制中通常所说的有关物质（即杂质）。对于依匹哌唑的合成主要控制的已知杂质有八个，分别是：起始原料HDO、BBT，其结构式见下式（b）、（c）；中间体I、II、III，其结构式见下式（d）、（e）、（f）；BTQQ其结构式见下式（g）；BDBQ其结构式见下式（h）；BPQQ，其结构式见下式（i）。

可见，依匹哌唑的相关物质较多，且结构类似，给分离带来难度，另外，各个杂质的极性各不相同，在满足依匹哌唑与各个杂质分离的前提下，还要满足杂质与杂质之间的分离，这使检测增大了难度。

公开了一种检测依匹哌唑的方法，采用18烷硅胶柱、流动相A为辛烷磺酸钠溶液，流动相B为乙腈，采用梯度脱洗。本发明人发现采用CN105399736的方法和常规的检测手段方法难以实现依匹哌唑与杂质以及杂质与杂质之间的有效分离，这会影响依匹哌唑及其制剂的质量控制。

为了准确地控制依匹哌唑及制剂产品的质量，有必要研究一种能简单、快速、准确地分离检测出依匹哌唑或其制剂及其有关物质的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用液相色谱法（HPLC）分离测定依匹哌唑及其杂质的方法，该方法能有效实现依匹哌唑与杂质、杂质与杂质之间的分离和测定，从而实现对依匹哌唑及其质量的有效控制。

这里所说的杂质是指从合成过程中引入的杂质或原料药或其制剂降解产生的杂质，包括起始原料等，还包括已知结构杂质和未知结构杂质。所述分离测定依匹哌唑及其杂质是指分离测定依匹哌唑原料药和含有依匹哌唑的制剂中的杂质或称为相关物质，所述已知结构的杂质包含：7-羟基-3,4-二氢喹啉-2-酮（简称HDO），4-溴苯并[b]噻吩（简称BBT），1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐（简称中间体I），7-(4-氯丁氧基)- 3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮（简称中间体II），7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮（简称中间体III），7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)喹啉-2(1H)-酮（简称BTOO），7-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮（简称BDBQ），7-(4-((7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2-基)氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮（简称中间体BPQQ）。

为实现本发明的方法，提供了如下实施方案：

在一实施方案中，本发明的一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法，包括：

a）采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；

b）以缓冲溶液为流动相A，乙腈与甲醇的混合溶剂为流动相B；