[发明专利]一种调控糖脂代谢的功能性多肽

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种人源的能调控糖脂代谢的功能性多肽，所述功能性多肽具有潜在的医学临床应用价值，特别是在糖尿病，肥胖等疾病中的应用。

背景技术

肥胖问题日益被人们重视起来，研究表明肥胖与心血管疾病、II型糖尿病及肿瘤的发生高度相关，同时作为这类代谢疾病的诱因，逐渐被重视起来。脂肪细胞在维持全身能量平衡中发挥关键作用，研究脂肪组织发育以及脂肪细胞分化的分子机制，成为了解和解决这类疾病的关键。

核受体PPAR(Peroxisome-Proliferator Activated Receptors)家族对脂肪发生和调节糖代谢至关重要。目前该家族包括三个基因成员，分别命名为PPARα、PPARβ/δ、PPARγ。PPAR家族成员具有明显不同的组织分布和功能。在脂肪组织的大量研究都集中到了PPARγ，这主要源于它具有明显的脂肪组织的表达特异性。PPARγ直接调控大量脂类合成相关的基因表达，在脂肪细胞分化和功能实现中占据核心地位。

PPAR家族是开发治疗糖尿病和肥胖的药物的主要靶点。目前临床应用的多为噻唑烷二酮(TZDs)类药物。该类药是PPAR受体的激动剂，结合在PPAR的配体结合域，从而激活PPAR下游控制脂肪合成相关的基因的表达。TZDs类药物被用来治疗糖尿病，但是发现该类药物具有严重的毒副作用，例如导致心衰，骨质疏松等，现在已经被禁用。因此，寻找新的，更为安全的PPAR靶标药物具有必要性。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提出了一种人源的调控糖脂代谢的多肽，其氨基酸序列为EPSGIEPSG，含有EPSG的2个重复，如图1所示。所述多肽来源于AJUBA分子。所述AJUBA是一种新的PPAR家族的转录调控因子，能够作为治疗糖尿病和肥胖等疾病的靶分子。

本发明提出的所述人源的调控糖脂代谢的多肽EPSGIEPSG，来源于AJUBA蛋白分子。所述AJUBA蛋白分子是一个全新的PPAR受体结合蛋白分子；AJUBA属于LIM蛋白家族，在C-端含有三个串联的LIM结构域，LIM结构域由两个串联锌指组成，主要介导多种蛋白的互作如Snail，14-3-3等，目前未发现其具有DNA结合活性，如图1所示。

所述特异多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，为EPSGIEPSG。

其中，所述AJUBA蛋白分子能结合在PPARγ靶基因的启动子上，并能促进这些靶基因的表达，这说明AJUBA蛋白分子是PPARγ的共激活因子。

其中，所述AJUBA分子能直接结合PPARγ，在细胞内主要共同定位于细胞核中，如图2所示。

其中，所述AJUBA蛋白分子能促进脂肪细胞分化和脂肪合成。

其中，所述AJUBA蛋白分子的特异氨基酸序列(EPSGIEPSG)结合PPARγ的DNA结合区域。

其中，所述氨基酸序列EPSGIEPSG能抑制与脂肪合成有关的关键基因的表达，并抑制脂肪细胞分化和脂肪合成。

本发明首次发现了AJUBA是全新的PPARγ的共激活因子，能促进脂肪的合成，AJUBA蛋白分子的特异氨基酸序列EPSGIEPSG能够结合PPARγ的DNA结合区域，该多肽EPSGIEPSG能抑制PPARγ的功能，并抑制脂肪合成。这些发现表明该多肽EPSGIEPSG具有调控糖脂代谢的功能。

所述AJUBA蛋白分子特异结合于PPARγ的DNA结合域，AJUBA分子中的氨基酸序列EPSGIEPSG结合于PPARγ的C区域，如图3所示。

所述AJUBA蛋白分子能促进脂肪细胞成熟和合成脂肪，如图4所示。

所述AJUBA蛋白分子结合在PPARγ靶基因的启动子上，并能促进控制脂肪合成的靶基因的表达，如图5所示。

所述特异性多肽EPSGIEPSG能进入细胞，在细胞核里富集，能抑制脂肪合成基因的表达，如图6所示。