[发明专利]天维菌素衍生物及其抗寄生虫的用途

说明书

本发明涉及对如下式所示的天维菌素A和/或B的改造后得到的一系列天维菌素衍生物及其在抗寄生虫方面的用途。天维菌素衍生物的防治对象涉及农林作物、人、禽兽或水产等多方面的寄生虫。该类衍生物的药效好、毒性低，而且对环境更友好。

发明领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及天维菌素衍生物及其抗寄生虫的用途。

背景技术

由链霉菌产生的十六元大环内酯类化合物具有高活性、广谱性的特点，已在农林植物的害虫、害螨防治中得到广泛应用。2008年召开的高毒农药替代示范项目总结会上，针对水稻等七大作物病虫害，专家推荐阿维菌素等28个农药品种作为第四批5种高毒农药(甲胺磷、对硫磷、甲基对硫磷、久效磷和磷胺)的替代品，同时公布了56项配套使用技术。阿维菌素是一种新型抗生素类，是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中灰色链霉菌Streptomyces avermitilis发酵产生。在5种高毒农药被禁用之后，阿维菌素显示出高速发展的势头，用量日益增加，成为我国农业用药的常用品种。随着阿维菌素应用的不断普及，害虫对阿维菌素产品抗药性增加，使其用药量也加大。在国内市场，1995年1.8％的阿维菌素制剂防治无抗性害虫稀释倍数在15000倍，现在1.8％阿维菌素制剂防治害虫的稀释倍数在2000～3000倍。甲维盐比阿维菌素活性更高、残留更少、毒性更低、安全性更好，是阿维菌素未来的发展方向，但是其也没有解决对水生生物潜在的危险。新上市的米尔贝霉素更是表现出比阿维菌素和甲维盐更高的对水生生物的毒性。

由于对水生生物毒性高，过去水稻市场一直是阿维菌素的禁地。虽然国家通过了其在水稻上应用的临时法令，给予了阿维菌素在水稻病虫害防治中使用的地位，但由于阿维菌素对鱼等水生生物的毒性为高毒，其在水稻上的登记使用对水生生物存在着潜在危险，每亩水稻1～2克的用量不会对水生生物造成危害。可是如果抗药性产生后，使用者势必会加大制剂使用量，这将对水生生物的安全造成威胁。这样一来，国家对于阿维菌素可在大田作物上试用的临时法规将可能会取消。除此之外，在农业领域，我国将大力推进生物农药等绿色农药的应用，促进高效绿色农业的发展，因此，开发新的高效、低毒、低残留的在水稻使用的农药新品种，已成为当务之急。

寄生虫病作为一种对畜禽危害十分严重的疾病，常以极隐蔽的方式危害动物健康。其多为慢性疾病，在临床大多无明显症状，使畜禽长期处于亚临床状态，易被养殖人员忽视。动物寄生虫病种类多，散布广泛，易混合感染，一旦发病会严重影响动物的身体健康，损害其繁殖能力，抑制幼畜的生长发育，削弱畜禽的生产性能，降低畜禽产品的数量及质量，给畜牧业生产造成严重的经济损失。寄生虫病不仅对畜牧养殖业带来危害，还对人类健康造成严重危害。人兽共患寄生虫病是人类健康的大敌之一，它对公共卫生构成严重威胁。

随着畜牧业和公共卫生安全的发展需要。对抗寄生虫病，传统的治疗体外寄生虫病的药物，如敌百虫等多为剧毒药物逐渐被淘汰，而具备安全、广谱、高效、无残留或低残留，具有群体化给药的理化性质以及价格低廉的理想抗寄生虫药物走向舞台。

阿维菌素类(Avermectins)药物是由链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产生的一类天然的及其半合成抗生素。本类药物具有广谱抗寄生虫活性，在极低的浓度条件下能驱杀成熟及未成熟线虫和节肢动物。虽然本类药物对细菌、真菌、蚯蚓、植物和鸟类的毒性极低，但是其对某些水生生物有较高的毒性作用。阿维菌素类药物在用药数周后，动物粪便中还有药物残留，在结块的粪便中的残留药物不能很快分解。因此，其对水生生物具有潜在的危害。

天维菌素是新发现的一类大环内酯类抗生素。CN201410208660.9公开了如下式的化合物：