[发明专利]一种曲贝替定的制备方法及其中间体

说明书

本发明提供了一种曲贝替定的新的制备方法，该方法由蕃红菌素(safracin B)为起始原料经过一系列反应合成曲贝替定，该方法原料易得，合成步骤少，并且不使用剧毒的有机锡试剂，安全，低廉，具有较大的工业化应用价值。

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其涉及曲贝替定的制备方法及其合成中间体。

背景技术

曲贝替定又名海鞘素743、Ecteinascidin 743、ET-743，是1969年从加勒比海鞘中分离得到的一种具有较高抗肿瘤活性的四氢异喹啉衍生物，于2007年在欧洲上市用于治疗卵巢癌和软组织肉瘤，2015年10月作为治疗卵巢癌的孤儿药在美国上市，属于首个海洋来源的抗肿瘤药物。

目前曲贝替定的制备方法主要有以下几种：

1、生物提取：曲贝替定的最高获取量为0.0001％(ACS Chem.Biol.2011,6,1244)，不利于曲贝替定的大量制备。

2、全合成：全合成的合成路线主要有以下几条：1)Corey等报道的全合成经36步反应合成曲贝替定，收率0.5％，该路线需要采用昂贵的手性配体和贵金属钌，以及在-78℃进行反应等苛刻的反应条件(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)；2)Fukuyama等报道的全合成经50步反应，收率0.56％，也需要采用昂贵的手性配体和贵金属钌，此外，多次使用正丁基锂这种易燃的危险试剂(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554)；3)Zhu等报道的全合成路线经31步反应，收率1.7％，需要使用剧毒的氢氟酸以及危险的正丁基锂(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89)；4)Fukuyama等再次报道的一种新的全合成路线，经过30步反应，总收率1.3％，该合成中反复使用醋酸碘苯，以及昂贵的四氧化锇、钯催化剂(J.Am.Chem.Soc.2013,135,13684-13687)。通过以上报道的路线可以看出目前全合成的路线太长，操作复杂，昂贵试剂大量使用，收率低，不利于ET-743的大量生产。

3、半合成：西班牙PharmaMar公司报道了以氰基蕃红菌素B(Caynosafracin B)为起始原料，经21步反应合成曲贝替定(化合物Ⅰ)，收率为1％(Org.Lett.,2000,16,2545-2548)。该半合成相对全合成路线较短，是目前工业化的合成路线，但是路线仍然较长，收率低。

在以上半合成中，存在着关键中间体Ⅹa-1，由氰基蕃红菌素B制备得到Ⅹa-1需通过15步反应，该反应路线长，且收率仅有4.8％，并且在由Ⅴ制备Ⅵ时，需要使用剧毒有机锡试剂，以上都为ET-743的工业化生产带来了巨大挑战。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中曲贝替定的制备尤其是曲贝替定的关键中间体Ⅹa-1制备中存在的路线长，收率低，成本高，反应条件苛刻，操作复杂等缺陷。

本发明提供了一种安全、简便、低廉制备曲贝替定及其中间体Ⅱa、Ⅴa、Ⅵa、Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa-1的新方法，该方法不使用剧毒的有机锡试剂，由蕃红菌素(safracin B)合成Ⅹa-1只需通过九步反应，大大简化了曲贝替定和Ⅹa-1的合成，具有较大的工业化应用价值。

在本发明的第一方面中，提供了一种制备曲贝替定和Ⅹa的方法，所述方法包括下列步骤：

其中，R₁为O和S；R₂、R₃为羟基保护基。

该合成方法包括以下步骤：

(1)Safracin B和异氰酸酯衍生物反应得到如式Ⅱa所示化合物：