[发明专利]一种嘧啶类化合物的盐酸盐及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种嘧啶类化合物的盐酸盐及其制备方法和用途。所述嘧啶类化合物的盐酸盐的结构如式(II)所示，该盐酸盐具有较高的溶解度、良好的稳定性、较高的生物利用度，很低的吸湿性，并且对PIM激酶具有良好的抑制活性。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种嘧啶类化合物的盐酸盐及其制备方法和用途。

背景技术

抗肿瘤药物研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来，随着对肿瘤致病机制的深入研究，肿瘤细胞内的信号转导通路变化的基本过程正在被逐步阐明。以一些细胞信号转导通路中的关键激酶为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型靶向药物已成为当今抗肿瘤药物研究的有效途径之一。目前，在所有的药理学靶标中，估计超过1/4的靶标是蛋白激酶，在抗肿瘤领域中更是高达75％，其中PIM(ProvirusIntegration site for Moloney leukemia)激酶是近年来关注度高的研究靶标之一。

PIM基因最早作为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒整合位点而得名，PIM激酶在多细胞组织的进化过程中高度保守，它有三个亚型，分别是PIM-1、PIM-2和PIM-3，同属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PIM激酶各亚型在多种人类肿瘤细胞中过度表达，通过多种机制影响肿瘤细胞的增殖和存活：PIM激酶与转录因子协同作用，促进肿瘤细胞增殖；PIM激酶也可通过磷酸化凋亡蛋白BAD和ASK1来增加细胞存活；PIM激酶通过调节多种细胞周期因子来调节细胞周期，诱导细胞的增殖；PIM激酶通过调节细胞信号通路，增强细胞存活能力；PIM激酶通过直接影响Bcl-2的磷酸化以及其他蛋白底物如MYC、Histone H3、p21、p27、CDC25A、CDC25C和CXR4等因子调节细胞的增殖和凋亡，对细胞周期调控以及肿瘤的发生发展起着重要作用。

PIM激酶抑制剂具有如下特点：

(1)表达广：PIM激酶可抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生密切相关，多种液体和固体肿瘤中发现PIM激酶有过度表达，因此临床前和临床研究报道，PIM激酶抑制剂对多种肿瘤均有显著疗效。

(2)毒性低：与常见的蛋白激酶靶点不同，抑制PIM激酶可以导致肿瘤细胞的凋亡，却不影响动物其它功能。故将PIM激酶抑制剂开发成为抗肿瘤药物，其毒性可能远小于现有的激酶抑制剂。

(3)适用广：可单独使用，也可与其它抗肿瘤药合用来治疗癌症。

PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活与扩散起作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗肿瘤的有效方法。除了治疗肿瘤以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应(Immunology,116,82-88,2005)。

CN201210271738.2描述了一种激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。其通式化合物包括一大类物质，实施例中制备了63个化合物，并公开了所有实施例1-63中的化合物都对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用，其中优选50多种化合物，但是这些化合物在此专利中仅例举了其游离形式。

在药学上，除了活性外，作为治疗剂的药物在加工、制造、储存时的溶解度、稳定性、吸湿性以及生物利用度等都对药物研发至关重要，所以寻找适合药用的化合物及其药用盐形式极为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种溶解度高、稳定性好、吸湿性低、生物利用度较高，并且对PIM激酶具有良好活性的5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(如式(I)所示)的药用盐形式及其晶体及以其作为有效成分的组合物，并且提供制备该药用盐的方法及将该药用盐及其药物组合物用在制备治疗因PIM激酶过度表达而引发的疾病的药物中的用途。

本发明的技术方案如下所述：