[发明专利]一种地佐辛A晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种地佐辛A晶型及其制备方法，属于医药生产技术领域。

背景技术

地佐辛(palrestat)化学名为：(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-醇，其化学结构式如下所示：

地佐辛由瑞典Astra开发，其是一种强效阿片类镇痛药，为阿片受体混合激动-拮抗剂，对κ受体完全激动，镇痛作用强，产生脊髓镇痛、镇静和轻度的呼吸抑制，对μ受体仅引起较弱的效应，有时还可因对抗激动药的部分效应，表现为部分阻断作用，故而相关副作用较少。因为地佐辛的镇痛作用强，副作用轻微，被广泛用于术后镇痛。

超前镇痛是指手术开始之前就给予镇痛药物，阻断组织损伤引起的伤害性传入刺激到达中枢神经系统，以消除或减轻术后疼痛。将地佐辛用于妇科腹腔镜手术超前镇痛，能有效缓解术后切口疼痛，减轻炎症反应，延长和减少术后阿片类药物的使用，减少不良反应，且术后苏醒迅速安全。

地佐辛的镇痛效果良好，其镇痛、呼吸抑制和其它作用既有剂量依赖性，也有封顶效应，安全性高，无明显严重的不良反应。地佐辛给药途径广，可用于术后多模式镇痛，在治疗剂量下使用，副作用少，是一种有应用前景的镇痛新药。

专利US3836670A和专利ZA8506680中描述了地佐辛及其制剂的制备过程,但均未涉及晶型。地佐辛作为广泛使用的镇痛药物，临床使用范围广，其杂质的大小对于药物的高效安全性有着很重要的影响，因此，选择一个好的结晶精制工艺来提高地佐辛的纯度和生物利用度亦是开发地佐辛该品种的关键点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的，稳定的地佐辛A晶型及其制备方法。

本发明的另一个目的在于提供该新晶型在制备镇痛药物中的应用。

本发明的地佐辛A晶型，使用Cu-Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度处具有特征峰。

优选地，

所述的地佐辛A晶型，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。

所述的地佐辛A晶型，其IR(KBR，Am^-1)数据为：3366、3316、3271、2965、2913、2852、2685、1621、1581、1488、1442、1377、1349、1291、1265、1230、1198、1143、1132、1093、1073、1052、1021、988、964、945、935、897、868、826、804、772、718、699、639、626、538、511、487、和416Am^-1。

所述的地佐辛A晶型，其具有如图2所示的红外衍射图。

所述的地佐辛A晶型，其DSC显示熔点为168.15℃。

本发明的地佐辛A晶型的制备方法，包括以下步骤：

1)将地佐辛粗品溶于有机溶剂中，加热至回流后过滤；

2)降温析晶，过滤，干燥得地佐辛A晶型。

所述的步骤1)中有机溶剂为醇。优选常用醇类为甲醇或乙醇。

所述的步骤1)中地佐辛粗品与有机溶剂的重量体积比为1g：(10-20)ml。

所述的步骤2)中析晶温度范围为-5-30℃。

本发明的高纯度地佐辛新晶型A，具有很高的生物利用度。

本发明的高纯度地佐辛新晶型A的制备方法，具有降低杂质含量，操作简便的技术效果，具体表现为：

1)降低了对映异构体的含量，现有技术生产出来的成品地佐辛中对映异构体的含量在0.5％之间，本发明的精制方法制得的成品地佐辛中的对映异构体含量不大于0.2％，元素分析和核磁共振氢谱测定亦表明本发明制备的地佐辛晶型纯度高，杂质含量低。

2)降低了总杂的含量，现有技术生产出的成品地佐辛的总杂含量在1.0％左右，本发明的精制方法制得的成品地佐辛的总杂含量不大于0.3％，单杂不大于0.05％。