[发明专利]抗肿瘤药物的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成方法。该抗肿瘤药物的合成方法采用六甲基二硅基胺基锂和4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮作为起始反应物，并结合高效的分子内[4+2]环加成反应和关键的硝酸铈铵氧化[3+2]反应快速地构建了分子的骨架结构，得到结构式为的抗肿瘤药物，具有与天然产物(‑)‑Hypocrolide A相同的结构。上述抗肿瘤药物的合成方法通过化学合成的方法得到了高产率的抗肿瘤药物，降低了(‑)‑Hypocrolide A生产成本，增加了(‑)‑Hypocrolide A的来源。

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物的合成方法。

背景技术

结构式为的(-)-Hypocrolide A从云南苍山上采集的由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌中以3.7mg的总量被分离出来后，研究发现其对人类肿瘤细胞株HeLa,A549,and MCF-7具有良好的细胞毒性，IC50值分别为11.8,22.0和20.4μM(顺铂对这三种细胞株的IC50值分别为4.7,7.8和4.9μM)。

然而，从由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌分离出(-)-Hypocrolide A的产率较低，在一定程度上限制了其应用，且由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌本身价格昂贵，使得(-)-Hypocrolide A的价格昂贵，有限制了其应用。

发明内容

基于此，有必要提供一种抗肿瘤药物的合成方法，以通过化学合成的方法的得到高产率的(-)-Hypocrolide A，以利于降低其生产成本。

一种抗肿瘤药物的合成方法，包括如下步骤：

在-78℃的条件下，按照摩尔比为1.3～1.5:1将六甲基二硅基胺基锂和4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮于第一有机溶剂中混合，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，得到第一反应液，在所述第一反应液中加入碘甲烷，并在室温下反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.3～1.5:1的六甲基二硅基胺基锂，接着在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入多聚甲醛在室温下反应，得到结构式为的化合物A，其中，所述碘甲烷与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.5～2.0:1，所述多聚甲醛与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为2.0～3.0:1，Me为甲基；

在室温条件下，将所述化合物A、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物B，其中，所述叔丁基二甲基氯硅烷与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述咪唑与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述4-二甲氨基吡啶与所述化合物A的摩尔比为0.05～0.20:1，OTBS为叔丁基二甲基硅氧基；

在-10～0℃条件下，将双氧水、所述化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合反应，得到结构式为的化合物C，其中，所述双氧水与所述化合物B的摩尔比为3.0～4.0:1，所述氢氧化钠与所述化合物B的摩尔比为1.0～1.5:1；

在室温条件下，将所述化合物C、盐酸氨基脲和乙酸钠在水和醇的混合液中反应，得到结构式为的粗产物，其中，所述盐酸氨基脲与所述化合物C的摩尔比为5.0～10.0:1，所述乙酸钠与所述化合物C的摩尔比为2.0～3.0:1；

在无水和-10～0℃的条件下，将四乙酸铅和所述粗产物在二氯甲烷中反应，得到结构式为的化合物E，其中，所述四乙酸铅与所述化合物C的摩尔比为1.0～1.5；