[发明专利]一种泊沙康唑的杂质和制备方法以及泊沙康唑有关物质的检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和分析领域，具体涉及一种泊沙康唑的杂质化合物、其制备方法以及泊沙康唑有关物质的检测方法。

背景技术

泊沙康唑是一种由伊曲康唑衍生而来的新型三唑类抗真菌药，具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、抗真菌谱较广、抗菌效力强等特性，特别是其对多烯类化合物和其它三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效，适用于深部真菌感染及艾滋病真菌感染的治疗。泊沙康唑是由美国先灵葆雅公司(Schering Corporation)研制，美国FDA于2007年批准上市。

泊沙康唑注射剂容易易氧化产生杂质，严重影响产品使用的安全性，为了保障临床用药安全，对样品中的杂质严格限制尤其重要，目前泊沙康唑杂质的杂质研究目前多集中在其异构体杂质和工艺杂质的研究，对降解杂质的研究较少。泊沙康唑或注射剂在存放过程中产生的降解杂质，同样影响注射剂的质量和安全性，需要进行深入的研究。

发明内容

本发明的目的是提供新的泊沙康唑的杂质化合物、其制备方法以及泊沙康唑有关物质的分析检测方法，为泊沙康唑原料药及制剂的生产和质量研究提供了保障。

本发明的一个方面是提供一种泊沙康唑的新的杂质化合物，即式I化合物。

本发明的第二方面是提供一种制备上述式I杂质化合物的方法。

本发明的第三方面是提供一种泊沙康唑有关物质的检测方法。

为此，本发明提供以下技术方案：

根据第一方面，提供一种泊沙康唑的杂质化合物，其结构如式(I)所示，

式(I)化合物的化学名为4-[4-[4-[4-[[(3S,5S)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]-4-氧-哌嗪-1-基]苯基-2-[(2S,3R)-2-苄氧基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮。所述杂质化合物可以作为杂质对照品使用，例如在泊沙康唑原料药或制剂的有关物质检查中作为杂质对照品。

根据第二方面，提供一种制备上述式(I)化合物的方法，包括将泊沙康唑与过氧化氢水溶液反应，加入乙酸和甲醇，配制溶液，经过高效液相色谱(HPLC)制备式(I)化合物。

在一种实施方式中，泊沙康唑与过氧化氢水溶液的比例为1g：10～100ml。

在一种实施方式中，反应在加热条件下进行，例如可以是50～70℃。反应时间可以是2～16小时。

在一种实施方式中，所述溶液中包括以v/v％计，78％的过氧化氢水溶液、2％的乙酸、20％的甲醇。

在一种实施方式中，所述过氧化氢水溶液为30wt％的过氧化氢水溶液。

在一种实施方式中，所述HPLC制备条件为：

固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，10um粒径

流动相：A1：0.2％乙酸水溶液，B1：乙腈

检测波长：254nm

流速：200ml/min

柱温：室温

洗脱方式：梯度洗脱

收集保留时间约37min-47min处的目标峰对应的物质，即为式(I)化合物的溶液。

除特别说明的之外，本发明中室温是指10～30℃，优选的是指20～30℃。

本发明的上述方法可以将目标杂质式(I)化合物与其他组分有效地分离，得到的式(I)化合物的HPLC纯度可达到95％以上。

本发明人进一步发现，通过将上述收集的目标物溶液经HPLC方法进行富集去水处理。可以方便收集液的后处理，大大缩短浓缩的时间。

在一种实施方式中，HPLC富集制备条件为：

固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，10um粒径，同制备用柱

流动相：A2：纯化水，B2：甲醇

检测波长：254nm

流速：200ml/min

柱温：室温

富集方式：梯度洗脱

收集保留时间位于约12-20min的目标物质。将收集液浓缩至干，得到式(I)化合物。

所得的HPLC图谱中，富集的目标峰在约16min，峰宽约8min，因此可以收集保留时间约12-20min对应的物质。该富集处理得到的收集液，含水量降至10％以下，显著地降低后处理浓缩时间，易于制备得到纯净的式(I)化合物，可用作杂质对照品。

根据第三方面，提供一种泊沙康唑有关物质的检测方法，所述方法为HPLC法，检测条件为：