[发明专利]一种环肽类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种环肽类化合物及其制备方法和应用。

技术背景

鱼腥草为三白草科蕺菜属植物蕺菜(Houttuynia cordata Thunb.)的新鲜全草或干燥地上部分，早在《本草纲目》和《新修本草》中便有记载。鱼腥草味辛、微寒、归肺经，具有清热解毒、利尿通淋、止血、祛痰止咳、镇痛等多种功效。现代药理实验研究表明鱼腥草具有抗菌、抗炎、抗病毒等作用，临床上用于呼吸系统疾病、消化系统疾病、妇科疾病等的治疗，被誉为一种天然的抗生素。鱼腥草早已被国家卫生部正式确定为药食同源的极具开发潜力的资源之一。鱼腥草的挥发油类成分也已被证明为具有显著的抗菌活性的有效成分，其中鱼腥草素(癸酰乙醛)及其合成衍生物已被开发成药物应用于临床，如用于治疗慢性支气管炎及其他上呼吸道感染性疾病的鱼腥草素钠片。

环肽类化合物广泛存在于各种生命物质中，并且是一类具有多种生物活性的物质，如具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、子宫收缩等活性。天然环肽主要由常见氨基酸组成，较线型多肽有更为稳定的结构，因此具有多种生理功能和医药价值。第一个被报道的天然环肽是从细菌中被分离得到的，命名为Gramicidin S，并且实验证明其对G⁺菌有很好的抗菌活性。随后人们便开启了对环肽类物质的深入研究，从微生物、植物以及海洋生物等生物中陆续分离到很多具有生物活性的特殊结构的环肽类化合物。例如，从土壤丝状真菌发酵液中分离的环(亮氨酸-亮氨酸)对青霉菌和黑曲霉菌有较好的抗真菌活性。从小红参中分离的茜草科类型环肽是一类结构新颖的具有强抗肿瘤活性的双环环六肽，其显示出对P-388有很强的抗肿瘤活性。海洋生物中也富含环肽类物质，如从海鞘Lissoclinum patella中分离得到的环肽也具有很强的抗肿瘤活性。

抗菌是指采用化学或物理方法杀灭细菌或妨碍细菌生长繁殖及其活性的过程，包括灭菌、杀菌、消毒、抑菌、防霉、防腐等。细菌分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。常见的革兰氏阳性菌包括：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤 风杆菌等，它们能产生外毒素使人致病；常见的革兰氏阴性菌包括：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌及霍乱弧菌等，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。临床上常用的杀菌剂有：β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、磺胺类、多肽类等。如万古霉素，为一种环肽类抗生素，它通过抑制细菌细胞壁中磷脂和多肽的生成，来抑制细菌的生长和繁殖。

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。炎症表现为红、肿、热、痛，引起组织功能障碍。由感染引起的炎症，称为感染性炎症，而不由感染引起的炎症，称为非感染性炎症。炎症与许多疾病都相关，例如癌症、动脉粥样硬化、糖尿病、退行性疾病等。因此寻找更为有效的抗炎药物刻不容缓。

因此临床上迫切需要此类环肽类的药物，既具有抗炎抗菌效果，最好由具有生物活性的分子组成，会具有更低的生物毒性和更高的安全性。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种从中药鱼腥草中分离提纯的环肽类化合物，具有广谱抗菌活性，对多种菌株均具有显著的抗菌效果，具体为，一种环肽类化合物，全部由亮氨酸组成，通式为环-leu-[leu]_n-，其特征在于，所述环肽类化合物中亮氨酸以肽键相互连接成环，n为1到7的整数，依次构成环二肽到环八肽。结构式分别为：

其中进一步优选，n＝2，则该环肽类化合物为亮氨酸环三肽。

本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括环二肽到环八肽共7种化合物或其药学上可接受的衍生物及盐类，该环二肽到环八肽依次按重量比为2-5：28-32：14-18：1-3：30-35：1：2-5。

本发明所述的该系列环肽化合物的组合物或其药理学上容许的盐，可以列举为无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸；有机酸：马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、己二酸、对-苯甲磺酸、棕榈酸、单宁酸；金属离子：钠、钾、锂、钙、镁等成的盐。