[发明专利]帕立骨化醇的纯化方法有效

专利信息
申请号: 201610472978.7 申请日: 2016-06-24
公开(公告)号: CN107540587B 公开(公告)日: 2019-11-22
发明(设计)人: 陈建芳;李波;牛绍雄;吴敏;王声音;徐成;周自桂;王琦;秦勇 申请(专利权)人: 江苏神龙药业股份有限公司
主分类号: C07C401/00 分类号: C07C401/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 224299 江*** 国省代码: 江苏;32
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要:
搜索关键词: 骨化 纯化 方法
【说明书】:

本发明提供一种帕立骨化醇的纯化方法,该方法不需要加入晶种,将帕立骨化醇粗品溶入丙酮、水的混合溶剂中,加热回流使帕立骨化醇粗品完全溶解,室温下冷却析晶;其中,帕立骨化醇和混合溶剂的用量比为1:20‑1:80(g/ml)。

技术领域

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种适于工业生产的帕立骨化醇的纯化方法。

背景技术

帕立骨化醇(Paricalcitol,化学名:19-去甲(nor)-1α,3β,25-三羟基-9,10-secoergosta-5(Z),7(Z),22(E)-三烯,又称为19-去甲-1,25-二羟基维生素D2)是一种合成的、生物活性的骨化三醇的维生素D类似物,其侧链(D2)和A(19-去甲)环进行了修饰。帕立骨化醇通过结合维生素D受体来抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌(D.M.Robinson,L.J.Scott,Drugs,2005,65(4),559-576),是用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物,它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效,已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物。

帕立骨化醇的分子式为C27H44O3,相应的分子量为416.65。其为一种白色、晶体粉末,并且具有下列结构式:

帕立骨化醇的首次合成在WO9010620中披露,其以25-二羟基维生素D2为原料,首先转化成1α,25-二羟基-3,5-环维生素D2,再经过多步反应制得帕立骨化醇。

US5281731,US5086191采用了汇聚的策略对帕立骨化醇进行合成,该方法利用奎尼酸作为原料制备片段一,将VD2经过氧化制得片段二,最后将片段一与片段二的链接产物和侧链进行反应,从而制得帕立骨化醇,具体路线如下:

根据US5281731,US5086191提供的方法制备帕立骨化醇具有多个缺点:

(1)帕立骨化醇含有多种构型的异构体存在,其合成中间体片段一和中间体3都会产生差向异构化,而产生大量杂质,US5281731、US5086191和现有文献均未对此做出研究。

(2)US5281731,US5086191两篇专利中采用HPLC法来分离异构体和纯化最终化合物,但帕立骨化醇极性大,且反应产物中的异构体杂质的结构与帕立骨化醇的结构高度相似,因此难以使用HPLC进行纯化,并且HPLC作为制备型方法通常不适用在工业规模上应用。

(3)US5086191中没有公开制备帕立骨化醇的产率。

出于人用药安全考虑,在药物活性成分的产品商业化之前,国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15%,但未知杂质的质控限度通常会小于0.10%.因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。

众所周知,原料药中的杂质可能来自于原料药的制备过程和原料药的自身降解,因此控制原料药的制备工艺,使杂质尽可能少的引入,是控制杂质含量的重要方面。另外,我们还可以通过合适的纯化手段来去除原料药中的杂质。例如,ICH Q7A指南要求原料药生产企业在原料药的制备过程中可通过采用高纯度的的原材料,控制工艺参数,如温度,压力,时间、化学计量比等,以及采用纯化步骤,如结晶,蒸馏和液-液萃取,来使原料药中的杂质含量低于质控限度。

中国专利申请CN200680026018.2中公开了在不同的溶剂中对帕立骨化醇进行超声溶解,对所得帕立骨化醇溶液进行蒸发浓缩,然后加入晶种或直接进行冷却析晶,以达到纯化的目的,并给出了最优选溶剂为丙酮。但该方法溶解后要经过蒸发浓缩步骤,有的技术方案中还需要加入晶种,操作繁琐;且该方法使用的有机溶剂量大,环境不友好,成本高,不适合工业化大生产。

发明内容

下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于江苏神龙药业股份有限公司,未经江苏神龙药业股份有限公司许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201610472978.7/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。

×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code back_top