[发明专利]3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸晶型H及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸的新晶型，即晶型H，本发明还提供3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸晶型H的制备方法。本发明公开的3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸晶型H，不含结晶溶剂或水，具有良好的结晶形式，且稳定性好，不易吸潮，适合重结晶纯化，可有效除去杂质。

技术领域

本发明提供3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的一种新晶型，具体地说，提供了3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸晶型H以及其制备方法和应用。属于药物领域。

背景技术

类法尼醇X受体(FXR)最初是孤儿核受体，其首次从鼠肝cDNA文库被(B.M Forman等，Cell.81:687-693 1995)鉴定，他们是配体激活的转录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(D.J.Mangelsdorf等，Cell，83：841-850 1995)。

如WO0037077所描述的，几种天然型的胆汁酸(特别是鹅胆酸、脱氧胆酸、石胆酸以及与牛磺酸和甘氨酸的相关络合物)结合在一起并以生理浓度激活FXR。

奥贝胆酸(Obeticholic Acid，化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸)，别名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体，用于治疗或预防FXR介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁淤积性肝病，并且可用于降低HDL胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性。

国际专利公布WO02072598公开了奥贝胆酸化合物，适应症，制剂、制备方法。制备方法如下：

该方法主要包含四步：

第一步：3,4-二羟基吡咯和3α-羟基-7-酮羰基-5β-胆-24-酸，在对甲苯磺酸催化下，二氧六环作为溶剂，反应生成中间体3α-四氢吡咯氧基-7-酮羰基-5β-胆-24-酸，收率74％。后处理纯化通过硅胶柱层析纯化。

第二步：中间体3α-四氢吡咯氧基-7-酮羰基-5β-胆-24-酸跟溴乙烷，在-78度，LDA做碱的条件，得到中间体II，收率12％。后处理纯化通过硅胶柱层析纯化。

第三步：中间体II用硼氢化钠还原羰基得到中间体III，收率81％。

第四步：中间体III用氢氧化钠水解得到产品奥贝胆酸，43％收率。

上述专利方法中，中间体多次使用硅胶柱层析纯化，工艺路线不适合工业化生产。另外，该专利没有对奥贝胆酸的晶型进行研究。

国际专利公布文件WO2013192097(同族专利公布文件有CN201380043964，US2013345188)，报道了3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸晶型A,C,D,F,G和无定形晶型1；保护了中间体晶型C以及制备无定形晶型1(药用晶型)的工艺。晶型C适合重结晶纯化，含结晶溶剂，为水合物或溶剂合物，纯化后的奥贝胆酸晶型C可重新转化为无定形晶型1。

发明内容

奥贝胆酸作为甾体化合物，含有多个手性中心，在合成过程中很难避免手性异构体杂质的生成，因此，寻找一种有良好的结晶形式，稳定性好，不易吸潮，适合重结晶纯化，且可有效除去杂质的晶型十分必要。

本发明提供了一种稳定性好、不易吸潮，适合重结晶纯化奥贝胆酸(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸)的新晶型，即晶型H，易于析晶，并有效除去杂质。本发明还提供了制备晶型H的方法。

本发明的技术问题通过以下技术方案实现的：