[发明专利]用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法。

背景技术

帕布昔利布化学结构式如下式所示，化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。

帕布昔利布为黄色结晶粉末，在0.1mol/l盐酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中几乎不溶(帕布昔利布物理性质特殊，在常规溶剂中溶解性能均比较差)，据报道，帕布昔利布熔点约为200℃，无吸湿性。

帕布昔利布是一种CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。辉瑞于2014年8月向FDA提交了上市申请，寻求批准用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。

专利WO2014/128588中公开报道帕布昔利布存在具有多种晶型(包括A型晶和B型晶)。帕布昔利布A型晶，其特征在于其XRPD图谱在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0处有衍射峰；帕布昔利布B型晶，其特征在于其XRPD图谱在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2处有衍射峰，其中2θ误差范围为±0.2。且帕布昔利布A型晶为较为稳定的晶型，为药用晶型。其制备方法为用正丁醇(16ml/g)与苯甲醚(24ml/g)的混合溶剂加热溶解，加入晶种，程序降温(0.2℃/分钟)析晶，过滤、干燥得到帕布昔利布A型晶。该方法需用到混合溶剂，导致工业生产时无法大规模回收利用结晶溶剂，造成生产成本增加；此外该结晶工艺在析晶过程中需要精确程序降温(0.2℃/分钟)，大规模生产中无法按此要求完成程序降温工序。

因此本领域需要开发一种获得帕布昔利布药用A型晶低成本且操作简便的大规模生产方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法，采用廉价的单一溶剂氯苯作为溶剂，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，精制收率可达89.5％；本发明发制备方法操作简便，成本低，收率高，方法稳定，易工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂，所述溶剂为氯苯。

所示帕布昔利布A型晶的结构式如所示式I所示：

本方法的优势在于采用廉价的单一溶剂氯苯作为溶剂，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，用氯苯做溶剂，精制收率可达89.5％(不含回收套用)。

专利WO2014/128588中公开用正丁醇(16ml/g)与苯甲醚(24ml/g)的混合溶剂制备帕布昔利布A型晶的收率，我们按照专利WO2014/128588的描述，重复实验(无法精确控制0.2℃/分钟的降温速率，实际控制平均降温速率为1℃/分钟，预计公斤级及更大规模生产，控温难度更大)，计算得到其精制收率为76.5％(参见实施例1)。

相比之下，本发明采用氯苯做溶剂，收率要高出13个百分点，目前市场上帕布昔利布原料药的购买价格为8～10万元/Kg，实际生产成本以2万元/Kg计，按照本专利方法生产1公斤帕布昔利布A型晶原料药，可降低1333元生产成本。若考虑到大规模回收套用，氯苯单价以48元/Kg、单次回收率以40％计，回收套用一次氯苯，生产1公斤帕布昔利布A型晶原料药可降低2600元生产成本。

本发明的目的之二在于提供一种帕布昔利布的A型晶的制备方法，该方法操作简便，成本低，收率高，方法稳定，易工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

帕布昔利布的A型晶的制备方法，所述A型晶的X-ray粉末衍射如图1所示，是按照以下方式制备的：

1)溶解

将帕布昔利布用有机溶剂溶解，得帕布昔利布有机溶剂溶液；

2)析晶

将步骤1)所得的帕布昔利布有机溶剂溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得帕布昔利布的A型晶。

按本方法制备帕布昔利布A型晶过程中，无需加入晶种诱导析晶，且降温过程无需精确程序控制，整个操作流程简单、方便，适合工业化生产。