[发明专利]一种Fevipiprant及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：

(1)、2-氨基-3-溴吡啶和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛先进行缩合反应形成席夫碱中间体，再经还原反应获得3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺；

步骤(1)中：所述的缩合反应，在有机惰性溶剂中进行，反应温度为0～150℃，所述有机惰性溶剂选自芳香烃、卤代烷或醚溶剂的一种，有机惰性溶剂的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛的摩尔量的1～100倍；

步骤(1)中：所述的缩合反应，在催化剂的作用下进行，催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸硫酸、多聚磷酸的一种，催化剂的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的0.1～1倍；

(2)、3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯进行乌尔曼关环反应，再通过皂化或脱羧反应获得Fevipiprant即N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；

步骤(2)中：所述的乌尔曼关环反应，在极性溶剂中进行，反应温度为0℃～200℃，所述极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或乙醇的一种，极性溶剂的用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺的摩尔量的1～100倍；

步骤(2)中：所述的乌尔曼关环反应，在催化剂和配体的作用下进行，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜的一种，催化剂用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的0.01～1倍量；所述配体选自N,N-二甲基甘氨酸、乙酰丙酮、脯氨酸、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮的一种，配体的用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的0.01～1倍量。

2.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(1)中：所述的缩合反应，2-氨基-3-溴吡啶(化合物2)的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)摩尔量的1～2倍。

3.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(1)中：所述的缩合反应，反应时间以TLC检测反应物消耗完为止。

4.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(1)中：所述的还原反应，在溶剂条件下进行，还原反应的溶剂为醇。

5.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(1)中：所述的还原反应，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷的一种，还原剂的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的0.25～10倍。

6.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(1)中：所述的还原反应，反应温度为0～100℃，反应时间以TLC检测反应物消耗完为止。

7.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(2)中：所述的乌尔曼关环反应，反应时间以TLC检测反应物消耗完为止。

8.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(2)中：所述的皂化或脱羧反应，在溶剂的条件下进行，溶剂选自醇、芳香烃、醚的一种。

9.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(2)中：所述皂化或脱羧反应，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的一种，酸选自盐酸和硫酸；酸或碱的用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的1～5倍量。

10.根据权利要求1所述的一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于：步骤(2)中：所述的皂化或脱羧反应，反应温度为0℃～150℃，反应时间以TLC检测反应物消耗完为止。