[发明专利]包含水杨酸类化合物和金属化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含药学上可接受的水杨酸类化合物和金属化合物的药物组合物及其在预防和治疗哺乳动物局部病变相关疾病的局部给药中的应用。

背景技术

大量研究显示水杨酸类化合物对多个靶点有医疗活性，例如解热、镇痛、抗风湿性和类风湿性关节炎、以及抗肿瘤、抗非瘤肿大、抗局部发炎、抗微生物感染等。其多个活性往往有不同的有效性。它们在临床上主要被用作口服或静注抗炎剂(主活性)。抗肿瘤、抗非瘤肿大、抗局部发炎、抗微生物感染等仅为其次活性。

在其主活性的临床应用中的，这些化合物通常有效性较高而不良反应较少。而其次活性的临床应用没有被真正开发出来，其根本原因为：其药效(有效性和安全性)不能达到与这些应用的现有临床药物有竞争优势的水平。要么是有效性根本提不高，要么是在提高剂量以提高有效性时副作用也明显增大。

例如，阿斯匹林在解热镇痛剂量下通常不良反应较少，而在其它应用中往往需要大剂量或/和长期使用。大剂量使用易引起较严重的胃肠道反应，如恶心呕吐等，甚至可引起胃出血，还可出现皮疹、荨麻疹、紫癜等过敏反应。长期应用还可出现中毒性肝损害、慢性间质性肾炎、血管神经性水肿等。

为了把这些化合物的次活性也转变为有临床竞争力的药效，全球范围内以经进行了长期的研究。一类研究致力于开发这些化合物更高效或/和低毒的衍生物，例如多聚体、不同衍生物结合物、金属配(螯)合物等。另一类研究则致力于开发这些化合物与其它化合物的组合物。

在临床上，金属化合物主要用于补充营养金属，例如含铁盐主要用于治疗缺铁性贫血。金属盐对于局部病灶(例如肿瘤)的活动的影响较为复杂。以铁为例，当铁缺乏时，caspase信号通道被激活。但铁聚积过多时，又可导致ROS增加，可能造成细胞损害的后果。同时铁又与自由基的消除有关，有助于保护细胞免受过氧化物损伤。众多研究结果显示，机体中铁的储量与很多肿瘤的风险正相关，如直肠癌、肝癌、肾癌、肺癌及胃癌。

绝大多数药物均是以全身用药的形态开发出来的。当其被应用、犹其是局部给药应用时，不仅可能表现出完全不同的药效，而且金属化合物和水杨酸类化合物的共用作用也髙度不确定，可能是拮抗作用、加和作用、增效作用。

目前局部病变相关疾病的治疗，主要是手术、放射线治疗和化疗。手术对身体造成伤害，对某些影响美观的分泌腺(例如乳腺和甲状腺)的伤害尤其让人沮丧。放射线治疗的副作用也非常明显。现有化疗基本上是全身用药，有很高的全身性副作用风险。例如，现有抗癌药在大范围内杀伤癌细胞的同时，也杀伤了大量正常细胞。一些用于局部处理的化疗剂正在发展之中。某些硬化剂(例如无水乙醇、尿素等)的使用多了起来。然而，这些硬化剂具有很高的局部刺激性且疗效不高。

发明内容

本发明的发明目的是开发一种与现有技术相比更为安全有效的含水杨酸类化合物和金属化合物的组合物、包含该组合物的药物制剂及其用于治疗哺乳动物的局部病变相关疾病中的应用。

根据本发明的一个方面，其提供一种包含药学上可接受的水杨酸类化合物和金属化合物的药物组合物，其中所述金属化合物和水杨酸类化合物在该药物组合物中的的相对量(w/w)在1:1-1:200、优选1:2-1：150之间。

在一个实施方案中，所述金属化合物是选自以下之一种或多种的金属盐：铁盐、铜盐、锌盐、锰盐、铝盐，优选为铁盐和铜盐，更优选为选自以下之一种或多种的亚铁盐：二氯化铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁。

在进一步的实施方案中，所述水杨酸类化合物为选自以下的一种或多种：水杨酸、含金属盐的水杨酸衍生物和不含金属盐的水杨酸衍生物，优选为选自水杨酸和不含金属盐的水杨酸衍生物，更优选为选自水杨酸、乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、双水杨酸酯、对氨基水杨酸、N-苯基邻氨基苯甲酸、双香豆素中的一种或多种。

在进一步的实施方案中，所述水杨酸类化合物可以是局部有效的水杨酸类化合物，其中所述局部有效是指局部化疗指数(Q)大于2.0、优选大于3.0，所述Q的计算公式为:Q＝LC₅₀/IC₅₀，式中LC₅₀为水杨酸类化合物在哺乳动物局部给药时的半数损害浓度，而IC₅₀为水杨酸类化合物在哺乳动物局部给药时抗肿瘤半数有效浓度。

在进一步的实施方案中，所述水杨酸类化合物可以为低水溶性水杨酸类化合物，其中所述低水溶性水杨酸类化合物为水溶解度低于2％的水杨酸类化合物。