[发明专利]包含奎宁类化合物和金属化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含药学上可接受的奎宁类化合物和金属化合物的药物组合物及其在预防和治疗哺乳动物局部病变相关疾病的局部用药中的应用。

背景技术

奎宁类化合物在报道中显示出抗寄生虫、抗肿瘤、抗非瘤肿大、抗局部发炎、抗微生物感染、抗组织功能异常等药学活性，但它们在临床上仍然主要被用作抗疟剂(主活性)，其它活性(次活性)的应用很有限。

在其主活性的临床应用中，这些药物通常有效性较高而不良反应较少。而其次活性的临床应用没有被真正开发出来，其根本原因为：其药效(有效性和安全性)不能达到与这些应用的现有临床药物有竞争优势的水平，要么是有效性根本提不高，要么是在提高剂量以提高有效性时副作用也明显增大。

如何做到减量增效一直是医药界在研究但成果不多的重大问题。一类研究致力于开发这些化合物更高效或/和低毒的衍生物，例如多聚体、不同衍生物结合物等。另一类研究则致力于开发这些化合物与其它物质的组合物。

例如，中国专利87104056公开了一种含一盐酸奎宁和二盐酸奎宁的六组分组合物“痔全脱注射液”，用于脱除痔疮及与痔疮关联的肛门裂、直肠息肉及乳头纤维组织瘤。在该组合物中。中国专利申请200910103187.7提供了一种九组分组合物(鞣酸、阿托品、没食子酸、盐酸奎宁、硫酸亚铁、咖啡因、纯硫酸、乌拉坦、石碳酸)用以治疗痔疮和肿瘤。该药物治疗疾病的作用原理并不是依赖该药物的药理作用，而是利用该药物在病变组织引起生物效应的同时产生的物理效应。由于乌拉坦的副作用较强，中国政府已限制甚至禁止这类应用。中国专利申请201210055611公开了一种含奎宁、石炭酸和鞣酸的三组分组合物，用于治疗内外痔。然而，石炭酸具有一定毒性和较强刺激性，在医学上作为外用消毒剂使用。中国专利96110932公开了一种包含一盐酸奎宁和安替匹林的组合物，其用于甲亢治疗。然而，安替匹林副作用也很强，在发达国家己被淘汰。中国专利申请201310459568.5中不含这些问题药物，将奎宁与长春新碱类药物联用来降低细胞的多药耐药性。

在临床上，金属化合物主要用于补充金属盐,例如含铁盐主要用于治疗缺铁性贫血。金属盐对于局部病灶(例如肿瘤)的活动的影响较为复杂。以铁为例,当铁缺乏时，caspase信号通道被激活。但铁聚积过多时，又可导致ROS增加，可能造成细胞损害的后果。同时铁又与自由基的消除有关,有助于保护细胞免受过氧化物损伤。众多研究结果显示,机体中铁的储量与很多肿瘤的风险正相关,如直肠癌、肝癌、肾癌、肺癌及胃癌。

绝大多数药物均是以全身用药的形态开发出来的。当其被应用、犹其是局部给药应用时，不仅可能表现出完全不同的药效，而且金属化合物和奎宁类化合物的共用作用也髙度不确定，可能是拮抗作用、加和作用、增效作用。

目前局部病变相关疾病的治疗，主要是手术、放射线治疗和化疗。手术对身体造成伤害,对某些影响美观的分泌腺(例如乳腺和甲状腺)的伤害尤其让人沮丧。放射线治疗的副作用也非常明显。现有化疗基本上是全身用药，有很高的全身性副作用风险。例如，现有抗癌药在大范围内杀伤癌细胞的同时，也杀伤了大量正常细胞。一些用于局部处理的化疗剂正在发展之中。某些硬化剂(例如无水乙醇、尿素等)的使用多了起来。然而，这些硬化剂具有很高的局部刺激性且疗效不高。

发明内容

本发明的发明目的是开发一种与现有技术相比更为安全有效的含奎宁类化合物和金属化合物的组合物、包含该组合物的药物制剂及其用于治疗哺乳动物的局部病变相关疾病中的应用。

根据本发明的一个方面，其提供一种包含药学上可接受的奎宁类化合物和金属化合物的药物组合物，其中所述金属化合物和奎宁类化合物在该药物组合物中的相对量(w/w)为1:2-1:150、优选1:2-1：100。

在一个实施方案中，所述金属化合物是选自以下之一种或多种的金属盐：铁盐、铜盐、锌盐、锰盐、铝盐，优选为铁盐和铜盐，更优选为选自以下之一种或多种的亚铁盐：二氯化铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁。

在一个实施方案中，所述奎宁类化合物选自奎宁及其衍生物，更优选为选自以下化合物中的一种或多种：奎宁、一盐酸奎宁和二盐酸奎宁。