[发明专利]一种含有邻二酚羟基的类EDTA配体和非钆磁共振造影剂及其制备方法

权利要求书

1.一种2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸，其特征在于结构式为：

2.权利要求1所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制备方法，其特征在于步骤如下：

(1)制备2-[N,N-二(乙酸苄酯基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸苄酯基)丙胺

将2-氨基-3-[(3,4-苄氧基)-苯基]丙胺混悬于无水乙腈溶剂中，加入溴乙酸苄酯、K₂CO₃和KI，在搅拌下于40～60℃反应16～24小时，反应完成后对得到的反应液过滤，并将所得滤液旋干得残留物；之后将残留物进行后处理，所述后处理是用二氯甲烷溶解残留物，再依次用稀盐酸洗涤残留物溶液去除K₂CO₃、用饱和食盐水将残留物溶液洗涤至中性、用无水硫酸镁去除中性残留物溶液中的水分、通过浓缩去除残留物溶液中的溶剂二氯甲烷得后处理产物；将后处理产物经硅胶柱色谱纯化，得到2-[N,N-二(乙酸苄酯基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸苄酯基)丙胺；所述2-氨基-3-[(3,4-苄氧基)-苯基]丙胺、溴乙酸苄酯、K₂CO₃、KI的摩尔比为1：(4～8)：(8～16)：0.1；

(2)制备2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸

将2-[N,N-二(乙酸苄酯基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸苄酯基)丙胺溶于乙酸乙酯与甲醇按照体积比1:1混合得到的复合溶剂中，再加入2-[N,N-二(乙酸苄酯基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸苄酯基)丙胺质量10％～50％的钯碳并通入氢气在搅拌下于室温反应16～24小时，反应完成后对得到的反应液过滤，并将所得滤液旋干得残留物，再将残留物经水/乙腈重结晶得到2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸。

3.根据权利要求2所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制备方法，其特征在于2-氨基-3-[(3,4-苄氧基)-苯基]丙胺的制备方法为：将2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]丙酰胺溶于二氯甲烷中，在搅拌下滴加三氟乙酸，三氟乙酸滴加完毕后在搅拌下于室温反应1～3小时，反应完成后将反应液旋干得第一残留物；将第一残留物溶于无水四氢呋喃，再在冰浴、氮气保护条件下加入BH₃·THF的四氢呋喃溶液，回流16～24小时，回流结束后将所得液体旋干得第二残留物；将第二残留物用甲醇溶解，在搅拌下于室温向第二残留物的甲醇溶液中加入草酸的甲醇饱和溶液，草酸的甲醇饱和溶液加完后静置至少30分钟，再经过滤，得到的滤渣即为2-氨基-3-[(3,4-苄氧基)-苯基]丙胺；所述2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]丙酰胺、三氟乙酸、BH₃·THF、草酸的摩尔比为：1：(5～10)：(3～6)：(1～3)。

4.根据权利要求3所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制备方法，其特征在于2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]丙酰胺的制备方法为：将2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]丙酸溶于无水DMF中，在冰盐浴条件下加入EDCI、HOBt、DIPEA并搅拌均匀，然后通入氨气在搅拌下反应12～24小时，反应完成后在室温下向反应液中加水沉淀得到初产物，过滤出初产物，再将初产物经二氯甲烷/正己烷重结晶得到2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]丙酰胺；所述2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二苄氧基)-苯基]丙酸、EDCI、HOBt、DIPEA的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)：(2～9)。