[发明专利]包含含铁化合物和抗肿瘤物质的抗肿瘤组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含药学上可接受的含铁化合物的药物组合物及其在防治哺乳动物肿瘤的局部给药应用。

背景技术

药物是指药学上可接受的、具有一定疗效的活性物质。在本发明中，具有抗肿瘤活性的物质被简称为抗肿瘤物质。

以卫生当局批准的抗癌化疗药(有效抗肿瘤物质)为例，如阿霉素、顺铂、紫衫醇、长春新碱、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等，它们用于肿瘤治疗时，在全身用药时显示出可以接受的有效性的同时、大剂量长时间的使用也产生安全性、抗药性问题。局部给药虽可以把有效性进一步提高(在30％以内)，但伴随的局部副反应也是很严重的。

抗癌化疗药以外的若干物质，也有报道其抗肿瘤活性的，但因未能满足临床有效性要求而未能得到广泛应用。例如，喹啉类化合物和青蒿素衍生物在临床上被用作抗疟药(主活性)，非甾体抗炎化合物在临床上多被用作抗炎全身用药(主活性)，活性色素在临床上被用作染色剂或光敏剂(主活性)，然而它们虽不及上述抗癌化疗药、也有一定的抗肿瘤活性(次活性)。就抗肿瘤活性而言，它们又是低效抗肿瘤物质。在其主活性的临床应用中的，这些物质通常有效性较高。而其抗肿瘤活性的临床应用没有被真正开发出来，要么是有效性根本提不高，要么是在提高剂量以提高有效性时副作用也明显增大，使得药效(有效性和安全性)不能达到与这些应用的现有临床药物有竞争优势的水平。

抗肿瘤物质如何做到减量增效，是医药界一直在研究、然而成果不多的重大问题。一类研究致力于开发这些药物更高效或/和低毒的衍生物，例如多聚体、不同衍生物结合物、金属配(螯)合物等。另一类研究则致力于开发这些药物与其它化合物的组合物。

在临床上，含铁化合物例如含铁盐主要用于治疗缺铁性贫血，其对于局部病灶(例如肿瘤)的活动的影响较为复杂。以铁为例，当铁缺乏时，caspase信号通道被激活。但铁聚积过多时，又可导致ROS增加，可能造成细胞损害的后果。同时铁又与自由基的消除有关，有助于保护细胞免受过氧化物损伤。众多研究结果显示，机体中铁的储量与很多肿瘤的风险正相关，如直肠癌、肝癌、肾癌、肺癌及胃癌。

绝大多数药物均是以全身用药的形态开发出来的。当其被应用、犹其是局部给药应用时，不仅可能表现出完全不同的药效，而且含铁化合物与抗肿瘤活性的的共用作用也髙度不确定，可能是拮抗作用、加和作用、增效作用。

目前肿瘤的治疗，主要是手术、放射线治疗和化疗。手术对身体造成伤害，对某些影响美观的分泌腺(例如乳腺和甲状腺)的伤害尤其让人沮丧。放射线治疗的副作用也非常明显。现有化疗基本上是全身用药，有很高的全身性副作用风险。例如，现有抗癌药在大范围内杀伤癌细胞的同时，也杀伤了大量正常细胞。一些用于局部处理的化疗剂正在发展之中。某些硬化剂(例如无水乙醇、尿素、等)的使用多了起来。然而，这些硬化剂具有很高的局部刺激性且疗效不高。

发明内容

本发明的发明目的是开发一种与现有抑瘤技术相比更为安全有效的以含铁化合物为增效剂的药物组合物及其在治疗肿瘤中的应用。

根据本发明的一个方面，其提供一种包含药学上可接受的含铁化合物和抗肿瘤物质的药物组合物，其中所述含铁化合物和抗肿瘤物质在该药物组合物中的相对量(w/w)为:1:1-1:200、优选1:2-1：150、更优选1:3-1：100；所述抗肿瘤物质选自有效抗肿瘤物质、低效抗肿瘤物质及其组合；且该药物组合物为适合于局部给药的剂型。

在一个实施方案中，所述含铁化合物是铁盐，优选为亚铁盐，更优选为选自以下之一种或多种的亚铁盐：二氯化铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁。

在一个实施方案中，所述有效抗肿瘤物质是指在安全剂量内全身用药时可显示出有效抗肿瘤活性的物质，优选为选自以下的一种或多种：阿霉素、顺铂、紫衫醇、长春新碱、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶及其衍生物。

在一个实施方案中，所述低效抗肿瘤物质是指在安全剂量内全身用药时未显示出有效抗肿瘤活性、但仍有一定活性的物质，优选选自以下组之一种或多种物质：非甾体抗炎化合物、喹啉类化合物、活性色素和酚类化合物。

在进一步的实施方案中，其中所述非甾体抗炎化合物选自以下组之一种或多种：水杨酸类化合物、丙酸类抗炎化合物、吲哚类抗炎化合物、苯胺类抗炎化合物、灭酸类抗炎化合物、吡唑酮类抗炎化合物，优选为选自水杨酸类化合物，更优选为选自水杨酸、乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、双水杨酸酯、双香豆素中的一种或多种。