[发明专利]一种水溶性丹参酮ⅡA衍生物及其制备与应用

说明书

本发明提供了一种水溶性丹参酮II A衍生物，其特征在于，所述丹参酮II A衍生物为下式化合物1所示的磷酸盐衍生物或磷酰胺衍生物：其中，R为氢、烷基、羟基、羟甲基、醛基、羧基、烷氧基、芳基、卤代烷基、氨基或铵基；R′为式W所示的磷酰基、磷酰基可药用盐或磷酰胺衍生物：本发明丹参酮II A衍生物经动物实验表明：对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型和大鼠心肌缺血模型具有良好的药效，可用于制备治疗心脑血管疾病药物，本发明的衍生物具备良好的水溶性，适于制成注射剂或冻干粉针剂型，有较大的临床应用价值。本发明提供了衍生物的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，其病因通常由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。因而，针对心脑血管疾病的治疗药物已经成为迫切的需求。

近些年，心脑血管疾病的治疗用药较多，主要为西药及生化药物，包括抗血栓药和神经保护剂等。虽然也有一些中成药，但是临床上未见有疗效好、毒性低、结构明确的中药提取的小分子化合物作为活性成分使用。而目前许多研究表明中药及其活性成分可以缓解由缺血引起的脑组织损伤，其机理主要从活血化瘀，改善脑部血循环以及清除氧自由基等方面对治疗起到积极作用。脑缺血损伤是一个多环节、多因素、多途径损伤的酶促级联反应，而中药往往通过多靶点发挥其生理效应，且多数有较好的药效学实验基础及一定的临床疗效。同时，中药的毒副作用相对较小，可以解决许多药物在临床应用中存在的不良反应严重的问题，如口干、面红、头疼、骨质疏松等副作用。

来源于天然药物的天然产物的结构改造，是迄今为止新药开发的最有效途径之一，而对天然化合物的结构修饰，本质上就是基于保持药物的基本骨架构型，仅对其中的某些官能团进行化学修饰，从而达到改善化合物理化性质、增加成药性或增效减毒等目的。

丹参酮IIA是传统中药丹参中主要的有效成分之一，具有广泛、突出的生物活性：其对短暂的局灶性大鼠脑缺血损伤具有保护作用(Phytomedicine，2003，10：286-291)、对永久性的局灶性脑缺血也表现出较好的保护作用(Phytotherapy Research，2009，23：608-613)、抗心律失常(哈尔滨医科大学学报，2002，36(2)： 112-114；中国病理生理杂志，1997，13(1)：43-45)、抗心肌肥厚、缺血，可抑制AngII所诱导的心肌细胞的凋亡和肥大(Cardiovascular Research，1999，44(1)：5-9；Pharmazie，2009，64(5)：332-336；Journalof Cardiovascular Pharmacology，2008，51(4)：396-401；高血压杂志，2004，12(4)：359)、显著改善自发性高血压大鼠的左心室肥厚(中华实用中西医杂志，2004，17(8)：1096)、对大鼠肝星状细胞氧应激所致脂质过氧化有抑制作用，在细胞水平上表现出显著的抗肝纤维化效应(实用医学杂志，2003，19(11)：1191)以及通过改善脑线粒体能量代谢、抗氧化作用对脑缺血再灌注损伤的保护作用(中国临床药学杂志，2006，15(3)，176-179)。另外，实验表明，它对乳腺癌(International Journal of Molecular Medicine.2009，24(6)，773-780)、白血病(Life Sciences，2008，83(11-12)，394-403)等肿瘤疾病也显示出较好的治疗价值。随着研究的深入展开，可望将丹参酮IIA开发成对心脑血管疾病、肿瘤等具有良好治疗作用的新药。