[发明专利]抗利尿激素分泌失调综合征的蛋白标志物

说明书

技术领域

本发明涉及人抗利尿激素分泌失调综合征相关的蛋白标志物。具体而言，本发明涉及利用抗利尿激素分泌失调综合征模型和质谱分析获得的人抗利尿激素分泌失调综合征与疾病严重程度相关的蛋白标志物的用途。

背景技术

尿蛋白质组学在疾病研究中的意义：

生物标志物是与生理或病理生理过程相关的可测量的变化。因为尿液不受稳态机制的调控，所以尿液中含有很多变化，这些变化可以作为生物标志物较好的来源，参见Youhe G.Can urine be the gold mine for biomarker discovery？Sci China Life Sci 2013；43。另外尿液具有无创性、易获得性，这使得临床应用较为方便。因此尿液目前已经应用于很多疾病生物标志物的研究中。

抗利尿激素(ADH)，也称为精氨酸加压素(AVP)，是由下丘脑室上核和室旁核合成分泌的由9个氨基酸组成的多肽激素，在机体内具有广泛的生理作用，参见Kounin G,Bashir Q.Mechanism and role of antidiuretic hormone.Surg Neurol 2000；53:508-10。抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)是指某些疾病和危重病导致体内ADH不适当分泌或肾脏对ADH的超敏而引起水潴留,稀释性低钠血症、血浆渗透压降低、尿钠与尿渗透压增高以及相应临床症状的一组临床综合征。SIADH多继发于其他疾病，起病隐匿，症状及体征无特异性，常被原发基础病的表现所掩盖，早期诊断及合理治疗，可降低SIADH的死亡率。在临床诊断中，抗利尿激素的症状与脑性盐耗综合征症状相似所以鉴别诊断存在一定困难。

利用微量渗透泵埋置于大鼠背部皮下以使ADH以恒定速度输注于大鼠体内来构建SIADH模型，利用该模型可模拟机体内ADH分泌不当并可检测SIADH可能对尿液蛋白质的影响帮助寻找SIADH的生物标志物。

发明内容

因此，本发明的技术目的在于利用抗利尿激素分泌失调综合征大鼠模型和质谱分析获得的人抗利尿激素分泌失调综合征相关的尿蛋白标志物，以利用其检测受试者健康状态、监测抗利尿激素分泌失调综合征严重程度以及治疗进程和/或评估该疾病预后。

换言之，本发明结合蛋白质组学技术和动物模型，研究抗利尿激素分泌失调综合征病情相关的生物标志物，用于抗利尿激素分泌失调综合征的早期发现，治疗过程中的监测，和预后评价。本发明发现了一系列用于抗利尿激素分泌失调综合征早期诊断、治疗过程中检测和预后评估的蛋白生物标志物。

本发明为了寻找到人抗利尿激素分泌失调综合征病情严重程度相关的蛋白标志物，利用抗利尿激素分泌失调综合征动物模型，在疾病进展过程中获得实验动物尿液，利用质谱技术对疾病发生过程中的尿蛋白组进行鉴定，获得与抗利尿激素分泌失调综合征病情严重程度相关蛋白。对所获得的蛋白质组数据经过严格的生物信息学分析，获得能够用于该疾病早期诊断、治疗过程中检测和预后评估的蛋白生物标志物。

本发明发现与人抗利尿激素分泌失调综合征病情严重程度相关的尿蛋白标志物共17个。

本发明提供了选择性结合至一种或多种蛋白的结合部分，在制备用于诊断抗利尿激素分泌失调综合征的试剂中的用途，所述一种或多种蛋白选自结合珠蛋白、再生胰岛衍生蛋白3γ、苹果酸脱氢酶、催乳素诱导蛋白、组织蛋白酶H、连接黏附分子A、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基、吸引素、骨桥蛋白、磷脂酶B2、钙结合蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、β-2-糖蛋白1、CD166抗原、补体C3、铜转运蛋白ATOX1、Na(+)/H(+)交换调节辅助因子3。

其中，“结合部分”是指能够结合至上述蛋白或编码所述蛋白质的mRNA的分子或实体。

进一步地，所述结合部分包含多肽或由多肽组成。

进一步地，所述结合部分包含抗体或其抗原结合片段或变体，或由抗体或其抗原结合片段或变体组成。

我们定义“选择性结合”包括相对于另外的多肽更强地结合至所述蛋白的结合部分；优选所述结合为强至少10倍，优选强至少50倍和甚至更优选强至少100倍。优选结合部分只结合至所述蛋白。

本文使用的术语“多肽”意思是多种氨基酸通过肽键连接在一起。术语“肽”可以与术语“多肽”交换使用，但是肽可以由两种或两种以上的多肽组成。

进一步地，所述诊断试剂用于检测受试者健康状态、监测抗利尿激素分泌失调综合征严重程度以及治疗进程和/或评估疾病预后。

另一方面，本发明提供了一种方法，其包括

a)获得受试者的尿液，