[发明专利]利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法

说明书

本发明提供了一种利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法，包括利用具有光学活性的二氧磷杂环己烷为拆分试剂，将光学纯的(αS，βR)‑6‑溴‑α‑[2‑(二甲氨基)乙基]‑2‑甲氧基‑α‑1‑萘基‑β‑苯基‑3‑喹啉乙醇从6‑溴‑α‑[2‑(二甲氨基)乙基]‑2‑甲氧基‑α‑1‑萘基‑β‑苯基‑3‑喹啉乙醇的立体异构体混合物中高产率、高光学纯度地分离出来。

技术领域

本发明属于立体化学技术领域，更具体地说，涉及利用光学拆分制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。

背景技术

专利WO2004/011436A1公开了6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇及其立体异构体的形式和用途，其被用来作为抗结核药对抗分枝杆菌病，特别是那些致病性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)，鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)，海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)。

异构体(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映于专利WO2004/011436A1中的化合物12(或者A1异构体)，其被称为贝达喹啉，前称为TMC207。其为一种新型的双芳基喹啉类抗生素，对结核分枝杆菌及一些非结核分枝杆菌有活性。其抑制ATP合成酶，通过阻断细菌细胞所需能量而发挥作用。贝达喹啉于2012年11月28日得到FDA批准，用于治疗具有多重抗药性的结核病，其为四十多年来对抗肺结核病的首例新药。

贝达喹啉的分子式为C₃₂H₃₁BrN₂O₂，分子量为555.50，结构式如下：

专利WO2004/011436A1提供了一种手性柱层析方法以从非对映异构体组A中分离异构体A1。非对映异构体组A即为(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A1异构体)和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A2异构体)的外消旋混合物。

专利WO2006/125769A1提供了一种拆分A1异构体的方法，通过采用手性试剂4-羟基二萘并[2,1-d:1’,2’-f][1,2,3]二噁磷杂庚英-4-氧化物及其类似物作为拆分试剂来进行光学拆分，但是该方法具有较多缺点：例如，拆分过程复杂并且很难操作；其应用混合溶剂来实现分离并且该溶剂很难循环利用；此外，在析晶过程中不加入晶种的话，其分离出来的A1异构体只有80％的光学纯度。

发明内容

本发明人开发了一种产物的光学纯度高并且产率高的从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中分离出光学纯(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的光学拆分方法，用一种具有光学活性的二氧磷杂环己烷类环磷酸化合物作为拆分试剂。利用所述方法分离出来的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇化合物的光学纯度至少可以达到98％的ee值，甚至至少达到99％的ee值，更甚至至少达到99.5％的ee值，而且在加入拆分剂的前、后均不需加入晶种，避免了晶种的制备工作，简化了析晶过程。

本发明的目的是提供一种利用光学拆分制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。