[发明专利]一种右美托咪定及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种右美托咪定及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma公司和Abott公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。

美托咪定，化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构分别如下所示：

目前，制备美托咪定的方法主要分为两大类：一类是在合成过程中构造咪唑环，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一类则是以含咪唑环的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制备咪唑环时需要用到剧毒试剂氰化钠、或采用高温、高压以及通入氨气的方法,不利于其工业化大生产，因此，制备美托咪定的方法主要以后者方法为主。

WO2009053709公开了在路易斯酸(如，四氯化钛)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇与需要毒性试剂三甲基氯硅烷进行保护的N-三甲基硅基咪唑反应生成美托咪定的方法，该方法中使用了大量的强酸型路易斯酸，必然会给整个的合成工艺造成麻烦，需要控制合成过程中水分，尤其是路易斯酸四氯化钛的使用，其具有强的发烟现象，而且整个的合成收率不高，不适合工业生产。

CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法使用了剧毒性重金属，而且其副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。

US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。

同时，上述合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下：

US20100048915公开了新右美托咪定的制备方法，其路线以2,3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑反应，经二氧化锰氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇。此路线步骤多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格贵、稳定性差，且二氧化锰后处理繁琐，生产成本相对较高。

Alex A.Cordi等人则公开了以4‐(1‐三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成右美托咪定的方法，将起始物料与2,3‐二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后，再用活性氧化锰氧化制备4‐(2,3‐二甲基苯甲酰基)‐1‐三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙醇，再经脱羟基‐脱氨基保护基以及还原的步骤生成美托咪定，具体路线如下(参见Synthetic Communi-cations,26(8),1585～1593(1996))：

文献中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖为起始物料制备而得，原料稳定性好，纯度高，市场十分易得，且价格低廉，与US20100048915相比具有明显的优势，但其合成工艺路线较长，并且工艺中使用了重金属氧化剂MnO₂，其处理工艺繁琐，生产成本相对较高，不符合绿色化学的理念。