[发明专利]一种17‑羟基腈甾体衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法,尤其涉及一种17-羟基腈甾体衍生物的制备方法。

背景技术

C17二羟基丙酮侧链是甾体激素药物的基本特征。以1,4-雄甾二烯-3,17-二酮(ADD)、4-雄甾-烯-3,17-二酮(4AD)、9α-羟基-雄甾-烯-3,17-二酮(9-OH-AD)或相应的衍生物制备皮质激素药物的关键是将C17位酮羰基转化为二碳侧链。利用酮羰基的氰化加成反应,生成α-羟基腈(又称氰醇),是在碳链上增加碳原子的方法之一。目前制备甾体17α-羟基腈甾体衍生物的常用方法有两种,方法一：采用氰化钠在酸性条件下制备17-α羟基腈甾体衍生物,这种方法优点是成本较低,但该种方法存在一个较大的缺陷,该方法中有氢氰酸产生,从安全生产的角度存在很大的风险；方法二：使用丙酮氰醇在甲醇或甲醇/水的混合溶剂中,在碱性(如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等)条件下制备,由于反应体系碱性强,反应时间长,反应中会产生4,5-氰基加成副产物,影响产物质量和收率。

例如：中国专利CN87106868以及文献steroids,1990,v55,p109报道了由9α-羟基-AD为起始物制备9,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮的两种方法,收率较低。

方法一：室温条件下,以甲醇和乙酸为溶剂,9-α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮(250mg)与氰化钾(250mg)搅拌反应17小时。经后处理得到纯的17-β-氰基-9α,17α-二羟基雄-4-烯-3-酮(170mg),质量收率仅68％。

方法二：9-α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮(250mg)、丙酮氰醇(375μl)和50％氢氧化钠水溶液三者混合物加热至澄清,室温下静置过夜,经后处理得到纯的17-β-氰基-9-α,17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮(99mg),质量收率仅39.6％。

丙酮氰醇也是一种剧毒物,当采用方法二时,为了提高收率,一般会增加丙酮氰醇的用量,丙酮氰醇与起始物的投料摩尔比一般大于5:1。

另外,当采用丙酮氰醇法,不同的起始物,不同的反应条件,例如：溶剂种类和构成、碱性试剂的种类,都会对最终产物的构型产生影响。例如,2006年复旦大学张蓓娜的博士论文《天然甾醇资源的利用——1、2甲氧基雌二醇的合成2、从ADD合成高效皮质激素结构转化关键方法的探索和研究》中提到,4AD在碱性条件下与丙酮氰醇反应时,会生成4-雄甾-烯-3-酮-17-β羟基腈和4-雄甾-烯-3-酮-17-α羟基腈两种异构体,甲醇/水的溶剂比例会影响最终产物的构型。文献steroids,1990,v55,p109报道了在相同的反应条件下,不同的底物与丙酮氰醇反应得到了构型不同的氰化物,9-α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮与丙酮氰醇/氢氧化钠/水反应得到17-β-氰基-9-α,17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮,但是在相同反应条件下,4AD得到了构型相反的17α-氰基-17β-羟基雄-4-烯-3-酮。然而,中国专利CN104497089报道了9α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮与丙酮氰醇/碳酸钾/甲醇/水反应得到了17-α-氰基-9-α,17β-二羟基雄-4-烯-3-酮。文献steroids,2013v78,p1339报道了4AD与丙酮氰醇在不同条件下得到了构型相反的氰化物,当4AD与丙酮氰醇/碳酸钠/甲醇/水反应得到了17β-氰基-17α-羟基雄-4-烯-3-酮,当4AD、丙酮氰醇在三乙胺存在下反应却得到了17α-氰基-17β-羟基雄-4-烯-3-酮。文献steroids,2006v71,p,908报道了4AD和ADD分别在丙酮氰醇/甲醇/碳酸钾条件下反应,得到了构型不同的产物,前者得到了17β-氰基-17α-羟基雄-4-烯-3-酮,后者得到了17α-氰基-17β-羟基雄-1,4-二烯-3-酮。可见,3,17-二酮甾体化合物与丙酮氰醇反应制备甾体17位氰化物时,反应过程较为复杂,需要注意的影响因素很多。

发明内容

一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是将3,17-二酮甾体化合物(I)与丙酮氰醇在弱有机碱的溶液中反应得到17-β羟基腈甾体衍生物(II),中间体(II)与丙酮氰醇在强碱溶液中反应得到17-α羟基腈甾体衍生物(III),

为下列结构：

＝或-或

为双键或单键；