[发明专利]一种抗逆转录病毒药物组合物

说明书

本发明提供了一种抗逆转录病毒药物组合物，其剂型为片剂，包括主药依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯，以及药学上可接受的辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁等。其制备方法为:1）富马酸替诺福韦二吡呋酯‑β‑环糊精包合物的制备；2）依非韦伦微丸的制备3）恩曲他滨微颗粒4）三联制剂采用一步制粒制成片剂。本发明制备的药物组合物能够有效的避免有效成分在制备过程中降解，提高的药物的溶出度和稳定性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体的涉及一种抗逆转录病毒药物组合物以及其制备方法。

背景技术

依非韦伦(商品名Sustival,也称作EFV)、恩曲他滨(商品名Emtrival,也称作FTC)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(又称富马酸替诺福韦二吡呋酯富马酸盐，也称作TDF),上述三者均为抗逆转录病毒药物，可与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗病毒感染，特别的用于治疗HIV感染和慢性乙型肝炎的治疗。

其中，恩曲他滨的化学名为：5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶。恩曲他滨为易溶性原料，外观性状为白色、类白色粉末或结晶性粉末，无味无臭，易溶于水。

替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，通过插人DNA中终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。替诺福韦具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并且在一定程度能降低转氨酶，能起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。

依非韦伦化学名称：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1.4-氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮，属人免疫缺陷病毒–1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIS)，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。依非韦伦外观性状为白色粉末，微溶于水。

目前，将上述三种药物联合使用用于治疗HIV以及乙肝有少量研究。其中，专利号为CN102281869 A专利文件中公开了将这三种药物制备成片剂，并公开了生产该三联药物依非恩曲替诺的方法，将富马酸替诺福韦二吡呋酯富马酸盐与恩曲他滨、依非韦伦进行湿法制粒，使得药物彼此之间直接物理接触。研究发现，三种药物直接接触，在存储过程中也会导致富马酸替诺福韦二吡呋酯含量的大幅下降，影响治疗效果。

专利号为CN101222914A专利文件也公开了该三联制剂依非恩曲替诺药物组合物及其生产方法，并指出用干法制粒制成恩曲他滨和替诺福韦DF稳定剂，湿法制粒制备依法韦伦颗粒并将两种颗粒进行压片，来解决湿法制粒没能生成化学稳定片剂，干法制粒略去表面活性剂生物等效性低等问题。

此外，研究发现，恩曲他滨虽为易溶性原料，但是溶解后粘性较大，容易导致片剂的粘连，采用普通的制备工艺制备的恩曲他滨溶出慢，且在长期放置后出现溶出下降的现象。由于恩曲他滨在遇水后粘性大，容易在药物表面形成一层薄膜，阻止水分子进入，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响药物溶出。富马酸替诺福韦二吡呋酯遇水和热不稳定，易降解，制备片剂所使用的辅料如选择不当以及制备过程的不合理都会影响片剂的稳定性和有效成分的释放。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容：

本申请的目的之一在于提供一种抗逆转录病毒药物依非恩曲替诺药物组合物，可与其他抗逆转录酶药物联合使用治疗病毒感染，特别的用于治疗HIV感染和慢性乙型肝炎的治疗。

本申请的目的之二在于提供一种抗逆转录酶药物依非恩曲替诺药物组合物的制备方法，使得能够提高该药物的稳定性和生物利用度，提高药物溶出度，同时增强片剂的溶出。