[发明专利]一类维甲酸N-羟基酰胺类衍生物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一类维甲酸的N‑羟基酰胺类衍生物及其制备方法，以及作为肿瘤治疗药物及生化试剂的应用。以三种维甲酸异构体为原料，经两步合成反应，制得维甲酸的N‑羟基酰胺类衍生物。这一类化合物对肿瘤细胞表现出明显的抗增殖、促凋亡作用，而对正常细胞的毒性较小，因此具有潜在的药用或科研价值。

技术领域

本发明涉及一类维甲酸的N-羟基酰胺类衍生物及其制备方法，以及作为肿瘤治疗药物及生化试剂的应用。

背景技术

维甲酸共有3种常见的顺反异构体：全反式维甲酸、9-顺式维甲酸及13-顺式维甲酸。其中，全反式维甲酸用于急性早幼粒细胞白血病的分化治疗已经有20余年临床应用历史，取得了很好的效果。相对于传统化疗，分化治疗有着更低的副作用以及更可靠的疗效。但是，除M3型急性早幼粒细胞白血病细胞外，其他恶性肿瘤对维甲酸的敏感性很低(IC₅₀通常大于100μM)，使得维甲酸分化治疗方案十分局限。国内外很多学者尝试通过对维甲酸进行结构修饰，以增强其细胞毒性或改变其作用靶点，进而突破维甲酸抗肿瘤治疗的局限性。然而目前这些维甲酸衍生物仍存在一些不足之处：一方面，它们对肿瘤细胞的IC₅₀值(多数衍生物在20-50μM之间)还有较大幅度的提升空间，因为绝大多数已上市抗肿瘤药对敏感肿瘤细胞的IC₅₀均低于10μM；另一方面，它们对正常细胞的毒性研究相对缺乏，难以判断它们的药用潜力与价值。因此，突破维甲酸抗肿瘤治疗局限性的重要环节之一，就是从众多维甲酸的衍生物或类似物中，通过研究它们对肿瘤及正常细胞的毒性，寻找出高活性、高选择性的分子。

发明内容

本发明涉及的维甲酸N-羟基酰胺类衍生物对脑胶质瘤U87细胞的IC₅₀仅3.26μM，显著提升了维甲酸衍生物对实体瘤治疗效果；同时，这种衍生物对正常成纤维细胞L929的IC₅₀为25.7μM，表现出很好的肿瘤靶向性，有望开发成新型抗肿瘤药物或作为先导化合物用于维甲酸类抗肿瘤药物的研发。

本发明是通过以下技术方案来实现：

1.维甲酸的N-羟基酰胺类衍生物，是具有下列结构1-3化合物中的

一种或二种以上以任意比例组成的混合物：

结构1：全反式N-羟基维甲酰胺

结构2：13-顺式-N-羟基维甲酰胺

结构3：9-顺式-N-羟基维甲酰胺

2.如技术方案1所述化合物，其制备方法由以下步骤组成：

(1)将维甲酸异构体溶于溶剂，其浓度范围为0.01M至1M，随后加入相对于维甲酸1-5倍摩尔当量的羧基活化剂及相对于维甲酸0-10倍摩尔当量的催化剂并混合均匀，反应时间为10min–48h，反应温度为0℃至80℃，制得维甲酸的活性酯或酰胺；

(2)将相对于维甲酸1-20倍摩尔当量的盐酸羟胺溶于醇或水中的一种或两种，加入相对于维甲酸0.05-1倍当量碱的醇或水溶液中的一种或两种，滤去沉淀；

(3)将步骤(1)所制得的溶液与步骤(2)所制得的溶液混合，继续反应0.5–48h，反应温度为0℃至50℃；

(4)以大孔树脂为固定相，醇-水混合物为流动相，对步骤(3)制得的产物进行纯化，得到相应的N-羟基维甲酰胺衍生物。

3.如技术方案2所述制备方法，其特征在于：维甲酸异构体是指全反式维甲酸、9-顺式维甲酸、13-顺式维甲酸中的一种或二种以上的任意比例组成的混合物；