[发明专利]一种非诺贝特关键中间体4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为起始原料，以新型磁性纳米颗粒负载路易斯酸为催化剂，催化合成4‑氯‑4’‑甲氧基二苯甲酮的方法。本发明采用新型磁性纳米负载路易斯酸为催化剂，具有如下优点：1)磁性纳米负载路易斯酸催化剂用量少而且可重复使用；2)大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率；3)磁性纳米负载路易斯酸催化剂容易快速分离回收，工序简单、生产成本相对较低。

技术领域

本发明涉及一种非诺贝特关键中间体4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法。

背景技术

4-氯-4’-羟基二苯甲酮(4-chloro-4’-hydroxybenzophenone，简称CBP，分子式为C₁₃H₉ClO₂，分子量为232.66，为米白色或灰白色至微红白色晶体，熔点为177-181℃，沸点为257℃)，是合成降血脂药物菲诺贝特(Fenofibrate)的关键中间体和农药类产品以及制备耐热性聚合物等的重要原料，用途极其广泛；其中作为降血脂药物菲诺贝特中间体的应用尤显重要。4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成通常主要有二种方法：一中是傅克酰基化反应方法，二是Fries转位重排反应方法。

1956年VP Malik等人(VP Malik；GS Saharia.Hydroxy ketones.V.Hydroxyketones and their reduction products.Journal of Scientific and IndustrialResearch.1956,15B,633-635.)，报道了利用对氯苯甲酸苯酯在无水AlCl₃催化剂的条件下进行Fries重排得到目标产物，如下式1所示。该方法因副产物酯和产物难于分离、Fries重排反应不彻底，以及需要大量的催化剂AlCl₃，难于实现工业化。

1991年，Matsumura Shunichi等人(Matsumura Shunichi；InadaHiroo.Preparation of Highly Pure 4-Hydroxy-4'-Halogenobenzeophenone.Japan,JP03041047,1991-02-21.)，公开了利用对羟基苯甲酰氯和过量的氯苯在AlCl₃的催化作用下进行傅克酰基化反应得到目标产物，收率为51％。

2000年，金宁人等人(金宁人,贾建洪等.高纯度4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成.浙江工业大学学报,2000,28(2),138-141.)，报道了以氯苯与对羟基苯甲酸(式2)，在二氯亚砜及AlCl₃存在下反应，收率为60％～68％，但需要经过多次纯化得到较高纯度的4-羟基-4’-氯二苯甲酮。

2010年，GHARDA KEKI HORMUSJI等人(GHARDA KEKI HORMUSJI,et al.Animproved process for manufacture of 4-chloro-4'-hydroxy benzophenone.India,IN238582,2010-02-19.)，公开了采用三氯化铝作催化剂(催化剂需过量)，使用惰性溶剂硝基苯或邻二氯苯，后处理使用了芳香烃的混合物以及极性溶剂，一锅法(式3)反应所得目标产物产率为85％，纯度>95％，继续纯化，所得总产率71-72％，纯度>99.5％。虽然产率有所提升，但前后处理都使用了大量溶剂，且大量使用了催化剂三氯化铝，不符合经济和环保要求。

2010年，乔德阳等人(乔德阳，李敢等.4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成工艺改进研究.化学世界,2010,5,295-297.)，报道了，对于傅克反应完成后，没有进行催化剂和产物的分离，直接用水进行后处理，控制温度在40℃以下，直接从水中得到产品，路线如下式4所示，反应收率较高，但工艺过程中使用了大量催化剂三氯化铝以及产品颜色较深难以去除。