[发明专利]一种培美曲塞二酸新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明是涉及一种培美曲塞二酸新晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

培美曲塞二酸，其化学名为：N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，化学结构式为：

该化合物是美国礼来公司研发的治疗肿瘤药物培美曲塞二钠的重要前体，已于2016年1月18日获得欧盟的批准上市，该药物剂型为注射剂。

现有技术中已公开培美曲塞二酸的多种晶型，例如：美国专利US20080045711中公开了培美曲塞二酸晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G，其中：晶型A和晶型B是水合物，晶型C是二甲亚砜溶剂合物，晶型D和晶型E是N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物，晶型F和晶型G是无水物；国际专利申请WO2010031357中公开了培美曲塞二酸晶型H、晶型I和晶型J，这三种晶型均为水合物；国际专利申请WO2014185797中还公开了培美曲塞二酸晶型1和晶型2，所述晶型1和晶型2均是二甲亚砜溶剂合物；研究表明：晶型A制备收率低(约40％)，过滤困难，制备成本太高，晶型B制备时间较长，仅析晶就需耗时约18小时，不利于放大生产；晶型C、晶型D及晶型E均为高沸点溶剂化物，在进一步制备制剂成品过程中，高沸点溶剂可能会引入成品中，造成成品溶剂残留超标，从而造成溶剂毒性；晶型F和晶型G是经高温干燥而得，稳定性较差，在干燥温度下，产品会发生一定的降解，不利于产品纯度的保持；晶型H、晶型I和晶型J的含水量太高(高达80％)，不利于样品的储存和运输；由于晶型1和晶型2均是从二甲亚砜中制备得到，而二甲亚砜是高沸点溶剂，因此产品中包含较多的二甲亚砜溶剂，具有溶剂毒性；关键是，现有的培美曲塞二酸晶型均存在流动性差，可压性不好，不能实现压制制备成口服制剂，以致目前只能以注射剂上市使用，存在生产成本较高，使用不便等缺陷问题。因此，目前急需寻找一种不仅稳定性好、无溶剂毒性，而且流动性好，具有可压性，可实现压制开发成口服制剂的培美曲塞二酸新晶型，以满足培美曲塞二酸新剂型的开发要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种不仅稳定性好、无溶剂毒性，而且流动性好，具有可压性，可实现压制开发成口服制剂的培美曲塞二酸新晶型，以满足培美曲塞二酸新剂型的开发要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的培美曲塞二酸新晶型，简记为晶型X，为培美曲塞二酸的水合物，在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为7.82°、9.20°、12.84°、18.70°、19.56°、24.60°、24.93°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。

进一步说，本发明所述的培美曲塞二酸新晶型X，在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为5.85°、7.82°、9.20°、11.70°、12.40°、12.84°、17.56°、18.36°、18.70°、19.56°、20.40°、21.40°、23.30°、23.60°、24.60°、24.93°、25.83°、26.53°、27.80°、29.00°、29.30°、29.60°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。

更进一步说，本发明所述的培美曲塞二酸新晶型X，在X-射线粉末衍射下，具有如下特征峰及相对强度：

更进一步说，本发明所述的培美曲塞二酸新晶型X，在X-射线粉末衍射下，具有图1所示的X射线粉末衍射谱图。

更进一步说，本发明所述的培美曲塞二酸新晶型X，其中含水量为2～10wt％。

更进一步说，本发明所述的培美曲塞二酸新晶型X的DSC谱图中，在140～175℃具有脱溶剂峰，在245～260℃具有熔融峰。

一种制备本发明所述的培美曲塞二酸新晶型X的方法，包括如下步骤：

a)在10～100℃(优选为50～80℃)下，将培美曲塞二酸原料(不论何种型态)溶解于适宜的溶剂中，得到澄清溶液；

b)将以上溶液先在20～80℃(优选为40～60℃)下减压浓缩至少量固体析出，然后于10～70℃下，向体系中缓慢加水析晶；

c)使体系降温(优选降温至5～10℃)析晶；

d)过滤收集析出的晶体，干燥，即得所述的培美曲塞二酸新晶型X。

所述培美曲塞二酸原料的型态不限，可以是无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。