[发明专利]伏立康唑磷酸酯二钠的无定型晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，涉及发现了一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠的新晶型；更具体地说是一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠及其制备方法与药物组合物。

背景技术

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效，由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。

伏立康唑的临床应用中的毒副作用较大，根据这一特点我们对其结构进行修饰，制备出伏立康唑磷酸酯二钠，在临床应用中降低毒副作用，安全性更高。

经文献检索， CN103524560 A的专利申请公开了伏立康唑磷酸酯二钠晶型及其制备方法。目前，尚未见有关无定型伏立康唑磷酸酯二钠的文献报道。

本发明人在实验中意外的发现了无定型伏立康唑磷酸酯二钠，其不同于己知公开其他晶型，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型物质存在的状态。

本发明的另一个目的在于提供了无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型固体物质的制备方法。

本发明的还一个目的在于提供了含有无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型的药物组合物。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠新晶型，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于98%，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(^。)、晶面间距d值(Å)、衍射峰相对强度峰高值I/I₀(%)具有如图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10表示的特征；

本发明进一步公开了伏立康唑磷酸酯二钠无定型的制备方法，主要是采用一下两种方法制备

1、热溶冷析的方法

取伏立康唑磷酸酯二钠，用溶剂A与溶剂B以一定比例混合后60℃加热溶解，过滤，30～-20℃冷冻搅拌或静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型。

上述所述的无定型伏立康唑磷酸酯二钠水分为20%～30%；

上述所述的溶剂A包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水；

上述所述的溶剂B包括异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸甲酯、甲酸乙酯、丁酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、环己烷、正己烷、石油醚、乙醚；

上述所述的溶剂A与溶剂B的比例为0.1～5：9.9～5。

上述所述的溶剂A与溶剂B的混合溶剂用量为伏立康唑磷酸酯二钠的2-100倍。

2、冷冻干燥方法

使用溶剂将伏立康唑磷酸酯二钠溶解，-40～-60℃冷冻干燥4-10小时，再在-20～30℃减压干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型。

上述所述的无定型伏立康唑磷酸酯二钠水分为1%～10%；

本发明进一步公开了含有治疗有效量的无定型伏立康唑磷酸酯二钠新晶型和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂的组合物。主要为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。其中组合物含有5～1000mg无定型伏立康唑磷酸酯二钠。