[发明专利]一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和在制备抗菌类药物中的用途。该磷脂复合物通过利他唑酮与磷脂在适宜的溶剂中反应制备而成。本发明还公开了一种包含上述利他唑酮磷脂复合物的亚微乳注射剂。本发明提供的利他唑酮磷脂复合物亚微乳剂，提高了利他唑酮的脂溶性，载药量高达1mg/mL。同时本发明提供了一种制备工艺简单、反应条件温和、适合工业化大生产的制备利他唑酮磷脂复合物及其亚微乳制剂的方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利他唑酮磷脂复合物、其制备方法，包含所述磷脂复合物的制剂和应用。

背景技术

利他唑酮即(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，为国内全新合成的恶唑烷酮类抗菌药，最早在CN1355165A中记载。研究发现，利他唑酮的溶解性低，水、油均难溶，口服基本无法吸收，成药难度大，难形成高载药量制剂。目前国内外均无利他唑酮制剂方面的相关报道。如何提高药物的溶解性，解决药物的成药性问题，是目前亟待解决的问题。

80年代，意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时，发现某些活性成分与磷脂具有特殊的亲和力。将活性成分与磷脂在一定条件下进行复合得到的磷脂复合物(phytosomes 或phospholipid complex)，其理化性质和生物特性较原活性成分均有不同程度的改变，主要体现在：遇水可快速均匀的分散，同时具有较强的亲脂性，可有效地提高活性成分在体内的吸收，显著改变其生物有效性。磷脂复合物的药理活性一般比母体药物更强。

目前未见公开利他唑酮磷脂复合物的相关文献，利他唑酮能否形成磷脂复合物以及形成磷脂复合物后的抗菌效果难以预料。

静脉注射用亚微乳是由脂肪乳衍变而来，乳滴粒径100-1000nm，介于乳剂和微乳之间。亚微乳具有毒副作用小、生物相容性好、给药剂量大等优点，能够提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低毒副作用，使药物具有缓控释和靶向作用，是目前医药领域中发展较快的剂型之一。将难溶性药物溶解或增溶于油相中制成静脉注射亚微乳，可以提高其溶解度。与其它增溶方法相比较，亚微乳具有避免药物析出、减少有机溶剂使用量、减少刺激性等优势。

目前未见公开利他唑酮磷脂复合物亚微乳制剂的相关文献。

发明内容

为解决利他唑酮的成药性问题，一方面，本发明提供一种利他唑酮磷脂复合物，所述磷脂复合物由利他唑酮和磷脂复合而成。

所述利他唑酮和磷脂的重量比为1:1～1:15；优选1:2～1:10；进一步优选1:2～1:6。

进一步地，所述利他唑酮和磷脂的重量比为1:3。

所述磷脂为天然磷脂、合成磷脂或其混合物。

进一步的，所述天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或多种，优选大豆磷脂。

进一步的，所述合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。

另一方面，本发明还公开了制备上述利他唑酮磷脂复合物的方法，包括如下步骤：

①按重量比称取利他唑酮和磷脂原料，20～70℃下于有机溶剂中搅拌1～12h；

②将步骤①所得的反应液除去有机溶剂，得磷脂复合物粗品；

③向步骤②所得磷脂复合物粗品中加入无水乙醇使其复溶，过滤，取滤液除去无水乙醇即得利他唑酮磷脂复合物。

所述步骤①中每1mg利他唑酮对应0.1～1mL有机溶剂。

优选地所述步骤①中每1mg利他唑酮对应0.2mL有机溶剂。

所述步骤①中有机溶剂的介电常数＜50，优选地，所述有机溶剂的介电常数＜10。