[发明专利]一种药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及雷迪帕维的中间体的制备方法。

背景技术

雷迪帕韦(Ledipasvir)，前身GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名为Harvoni。Harvoni是美国吉利德研制的抗HCV药物，是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。

式(I)化合物为雷迪帕韦的一个中间体。迄今，只有专利WO2013184702A1和中国专利申请201210043421.3及其相关的同族专利公开了其制备方法。专利WO2013184702A1之方法采用在氢化钠作用下对2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯和1，1-二碘甲基环丙烷进行反应。该方法的缺点在于：(1)1，1-二碘甲基环丙烷价格较为昂贵，提高了生产成本；(2)1，1-二碘甲基环丙烷在升温时有爆炸之可能，而氢化钠的安全性较低，也不利于成本控制和工业化生产。因此，迫切地需要开发一个经济、环保的制备式(I)化合物的新方法。

发明内容

本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法：

该方法包括在碱存在下使式(II)化合物和式(III)化合物反应的步骤：

上述的方法，其特征在于：X是溴，所描述的碱是叔丁醇钾。

在制备式(I)化合物的实验过程中，发明人意外地发现，当同时使用1，1-二溴甲基环丙烷和叔丁醇钾时，反应完全，得到的产物纯度高。如表1所示：

表1不同条件对反应的影响

由此可见，采用本发明的方法不仅可以大大提高安全性，同时由于采用廉价的1，1-二溴甲基环丙烷，因而降低了生产成本，减少环境污染，并且大幅提高了收率，产物纯度高，十分利于成本控制和工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，发明内容包含但并不局限于具体实施实例。

实施例1

式(I)化合物的合成：

向反应瓶中加入DMF(321.6g)、1，1-二溴甲基环丙烷(228.0g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(162.6g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加叔丁醇钾(280.5g)的DMF(776.9g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应10h；滴加乙酸(150.1g)，明显放热，搅拌1小时；控温10度以下，滴加1.4kg水；加入石油醚(780g)萃取，静置分层，水洗，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得238.3g式(I)化合物，收率：88.6％，纯度：97.3％。(HPLC条件：ODS-C18 150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 205nm)

实施例2

式(I)化合物的合成：

向反应瓶中加入DMF(3.0g)、1，1-二溴甲基环丙烷(2.1g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(1.5g)搅拌，降温冷却；氮气保护下滴加叔丁醇钾(2.6g)的DMF(7.2g)溶液，明显放热；10度以下搅拌反应；滴加乙酸(1.4g)，明显放热，搅拌；控温10度以下，滴加1.4kg水；加入石油醚(8g)萃取，静置分层，有机相在50-55℃之间减压浓缩有机相至无馏分，得2.3g式(I)化合物，收率：92.4％，纯度：96.7％。(HPLC条件：ODS-C18 150mm*4.6mm；柱温：25℃；流动相A：乙腈，流动相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；检测波长：UV205nm)

实施例3

式(I)化合物的合成：