[发明专利]奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法

说明书

本发明提供一种奥司他韦羧酸盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：a.在磷酸奥司他韦1上的胺基引入保护基A得到化合物2；b.在强碱作用下将化合物2上的酯基水解后得到化合物3；c.通过氯化氢脱去化合物3的保护基A得到奥司他韦羧酸盐酸盐4；反应路线如下：本发明直接合成的奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂，可以避免药物对胃肠道的直接刺激作用，同时可以使用更低的剂量从而降低可能的不良反应。

技术领域

本发明属于药物合成和制剂领域，具体涉及一种抗流感药物的制备，特别是指奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法。

背景技术

流感病毒是一种造成人类及动物患流行性感冒的病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播，在世界各地常会有周期性的大流行。根据流感病毒核蛋白的抗原性可以分为甲、乙和丙三类。其中甲型和乙型容易造成流感的大流行，而丙型以散在形式出现，一般不引起流行。

流感病毒是一种呈球状(直径80-120nm)并含有节段基因组的负链RNA病毒。甲型和乙型流感病毒含有8个RNA节段，每个RNA片段是由病毒核蛋白包裹并由聚合酶复合物相关联。核蛋白、RNA和聚合酶形成的复合物颗粒，被称之为核糖核蛋白颗粒，被含有基质蛋白M1和膜蛋白M2组成的脂质膜所包裹。两种刺突蛋白质嵌入到脂质膜中并伸向病毒表面：分别为棒状的血凝素和蘑菇状的神经氨酸酶。这两类蛋白对于病毒的复制起着重要作用。

流感是一种传染性很强的疾病，主要由人体呼吸道分泌物传播，一般来说流感感染是通过咳嗽或者打喷嚏产生的飞沫传播。感染通常认为是从气管支气管上皮组织开始，然后蔓延。组织学研究表明流感病毒复制发生在整个上呼吸道和下呼吸道。流感疾病的发作与病毒复制的进展息息相关。

虽然流感病毒在呼吸道发生复制，但是会影响到全身的状态。流感病毒的感染和复制会引起宿主细胞的死亡，而这会导致呼吸道发炎，并引发快速的免疫反应，从而导致全身出现症状，包括全身乏力、发烧、寒颤、头痛、食欲不振、肌肉酸痛和头晕。这些早期的全身症状通常伴随有呼吸道症状，如干咳、流鼻涕、打喷嚏、咽痛。低频的症状包括有排痰性咳嗽、声音嘶哑、胸骨后疼痛。全身症状通常持续3-4天，然而咳嗽和身体不适可能在退烧后持续2周。感染流感后，还易诱发严重并发症，如并发肺炎、心肌炎、脑膜炎等严重疾病，甚至引起死亡。

大约每10-40年，由于新的流感病毒抗原的出现，会出现全球性的流感大流行。而由于人们很少或者根本没有抵抗新型病毒的免疫力，流感大流行可以影响到世界人口的50％。关于全球流感大流行已有数百年的报道。有据可查的流感大流行分别发生在1918年(西班牙流感)、1957年(亚洲流感)和1968年(香港流感)，造成3000万、100万和80万人死亡。而在2009年爆发的H1N1猪流感波及全球200多个国家和地区，有20000人死亡。

在控制流感方面主要有两个方法：1)预防，接种疫苗或者其他抗病毒的预防性药物；2)使用抗病毒药物治疗。使用后一种办法的目的是缓解病毒感染后的症状以及缩短感染持续时间，同时预防其他并发症如支气管炎和肺炎。

高危人群一般建议接种疫苗以预防感染，如老人、儿童、严重慢性病患者、免疫力低下及可能密切接触患者的人员。由于流感病毒的高变异性增大了人们应对流行性感冒的难度，人们无法准确预测即将流行的病毒亚型，便不能有针对性地进行预防性疫苗接种。另一方面，每隔数十年便会发生的抗原转变更会产生根本就没有疫苗的流感新毒株。

M2抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺这两个药物是在20世纪60年代发现的，在80年代开始上市销售用于治疗流感。这两个药物均是含10个碳的三元环取代的一级胺。M2离子通道在病毒进入宿主细胞后进行脱壳复制时起到了重要作用。这两个药物通过抑制M2离子通道发挥抗病毒作用。由于M2蛋白仅在甲型流感中有表达，因此M2抑制剂对乙型流感没有治疗作用。这两个药物会造成比较显著的肠胃道不良反应。同时金刚烷胺对中枢神经系统也会产生不良影响。最新的研究发现，在临床上流感病毒株已经对该类药物产生耐药性，限制了该类药物在流感治疗中的使用。