[发明专利]一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿哌沙班药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班，其化学名称为：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 -3-甲酰胺(IUPAC名称)，分子式为 C25H25N5O4，分子量为459.50，为新一代口服抗血栓药，是一种可直接口服使用的Xa因子抑制剂，该药已被欧洲药品监管机构和FDA批准用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现 静脉血栓栓塞症事件。

中国专利CN104095823公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，其中公开了一种阿哌沙 班片的片芯由阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、硬 质酸镁制成，制备方法采用首先将阿哌沙班与乳糖混合粉碎后加入其他辅料混合后直接压片。该制备的阿哌沙班片溶出速度慢，且杂质含量多。

本发明人经过对现有技术的研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的阿哌沙班药物组合物，质量可靠，溶出速度快，易于产业化，降低生产成本，易于实施，经济效益显著。

发明内容

为克服现有技术中阿哌沙班片剂所存在的缺点，本发明一方面提供一种含有阿哌沙班的药物组合物，该组合物配方简单，制备工艺成熟，在提高难溶性药物体外溶出速率的情况下，能在口腔内迅速崩解，无砂砾感，口感良好，便于患者服用。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的阿哌沙班药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的阿哌沙班药物组合物，质量稳定可靠。

为实现本发明的第一目的，本发明人意外地发现一种阿哌沙班的药物组合物，该组合物处方中采用甘露醇和微晶纤维素做为填充剂，其用量按重量百分比计甘露醇20%-30%，微晶纤维素40%-55%。

本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上常用的辅料或添加剂，例如崩解剂、润滑剂、助流剂等，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉，助流剂选自微粉硅胶。

阿哌沙班药物组合物，以重量百分比计，具体的成分如下：

阿哌沙班 1-3.3%

甘露醇 20-30%

微晶纤维素 40-55%

崩解剂 15-25%

润滑剂 1-2%

助流剂 0.5-2%

优选的，上述组合物中甘露醇的重量百分比含量25-30%，甘露醇的粒径优选为50%粒径低于150µm，采用这样的粒径后可以更好地与其他辅料特别是微晶纤维素混合均匀，从而起到更好地填充作用。

优选的，上述组合物中微晶纤维素的重量百分比的含量为40-50%，由于在本发明中添加了微晶纤维素作为辅助的填充剂，使甘露醇的用量降低，从而降低了整个处方的成本，克服了由于甘露醇用量过大而导致的所得的片剂脆碎度较高，不适宜运输储存和使用的缺点。同时微晶纤维素的适量使用使得所得的片剂能够快速崩解，口感良好。

将甘露醇和微晶纤维素两者混合作为填充剂，在现有的关于阿哌沙班片剂的相关技术中也未见相关的报道。

本发明所述的阿哌沙班药物组合物是采用如下方法制备的，该方法包括如下步骤：取阿哌沙班粉碎，过筛，备用；取甘露醇，微晶纤维素过筛，备用；称取处方量的崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀得辅料混合物；称取处方量的阿哌沙班，以等量递加法与辅料混合物混合均匀，测定混合物含药量，计算片重，直接压片即得。

采用该方法制得的片剂，其崩解时限为15-20s，10min自0.1N HCl溶液中的溶出量大于85%，硬度为6-9kg，脆碎度小于0.5%，上述片剂制备中，为确保原辅料的混合均匀，对甘露醇的粒度进行了测定。

在现有制剂辅料和制备工艺的基础上，本发明人经过大量的试验研究发现，阿哌沙班药物组合物为上述配方及制备工艺时，所述的药物组合物质量得到有效保证。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的阿哌沙班药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成本，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

2)本发明所提供的新的阿哌沙班组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。