[发明专利]一种奥贝胆酸二聚体的制备方法

说明书

本发明涉及一种奥贝胆酸二聚体的制备方法，将奥贝胆酸的羧基和羟基进行保护，得到3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸苄基酯（Ⅵ）和3α,7α‑二‑(4‑甲氧基三苯基甲基)‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸（Ⅳ），再将化合物Ⅳ和Ⅵ在碱性条件下进行酯化，最后依次脱去羟基和羧基的保护基团，即可得到奥贝胆酸二聚体（Ⅰ）。本发明中制备的奥贝胆酸二聚体纯度高，不需进一步纯化，即能够很好的用于奥贝胆酸的杂质研究。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种奥贝胆酸二聚体的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸由美国Intercept 制药研发，其主要适应症为原发性胆汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种慢性肝病，患病率为10%～20%，病因目前尚未明确，引起慢性炎症导致肝硬化。目前尚无 FDA批准的药物治疗该症。熊去氧胆酸（UDCA）13-15mg/kg/d 是目前唯一批准用于PBC患者治疗的药物，但是高达50%的患者对它没有充分反应。现在亟需一种新的治疗药物填补国内治疗 NASH 疾病方面的空白，为 PBC 患者提供新的有效的治疗药物。

目前，奥贝胆酸用于治疗 PBC 已在美国与欧洲获得孤儿药资格。Intercept 公司在2015年6 月29日宣布，其用于原发性胆汁性肝硬化（PBC）的奥贝胆酸（OCA）达到两个重要的监管里程碑，即向美国 FDA 提交了该药加速批准的新药申请（NDA），另外其上市许可申请（MAA）也被欧洲药品管理局（EMA）接受。

奥贝胆酸的化学名称为 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，其结构如式（Ⅶ）所示：

（Ⅶ），

在奥贝胆酸的合成过程中，会产生二聚体杂质，其结构如式（I）所示

（I），

WO2013/192097 申请公开有该杂质的报道，但并未披露该杂质的制备方法。为了更好的控制奥贝胆酸的质量，必须对其中的杂质进行研究，因此制备该杂质作为对照品，用于杂质研究，很有必要。

两分子奥贝胆酸直接在酸性环境下进行反应，得到的副产物较多，产品纯度低，分离困难，不能用于杂质研究。

本发明在充分分析杂质结构的基础上，制定了合理的合成路线，并成功合成出纯度较高的奥贝胆酸二聚体，能够用于奥贝胆酸的质量研究，该产品纯度高，不需进一步纯化，即能够很好的用于奥贝胆酸的杂质研究。

发明内容

本发明提供了一种奥贝胆酸二聚体的制备方法，该二聚体结构如式（Ⅰ）所示

（I），

其包括以下步骤：

步骤a：在碱及有机溶剂存在下，用苄基溴保护3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸（Ⅶ）的羧基

（Ⅶ），

以得到 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸苄基酯(Ⅵ)

(Ⅵ)。

步骤 b：在-5℃~10℃，将 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸苄基酯(Ⅵ)在咪唑存在下溶解于非质子性溶剂中，用 4-甲氧基三苯基氯甲烷对其羟基进行保护，得到3α,7α-二- (4-甲氧基三苯基甲基)-6α-乙基-5β-胆烷酸苄基酯（Ⅴ）

（Ⅴ）。