[发明专利]甲基四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰RGD肽,其合成,抗血栓作用和应用

权利要求书

1.通式I代表的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽,其中咔啉的1位碳和3位碳为S构型,肽链中的AA为Ser,Val或Phe，

2.制备权利要求1的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽的方法,该方法由以下步骤构成:

(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下采用液相法制备Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；

(2)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc,生成HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；

(3)在稀硫酸中,室温下,L-Trp与乙醛反应12h直接生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸,并以无色固体的形态从反应液中沉淀析出；

(4)将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的2位N用Boc保护生成(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(5)在DCC和HOBt存在下将(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的3-羧基与HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl或HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl偶联生成(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；

(6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc,生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；

(7)在三氟乙酸中,在三氟甲磺酸存在下将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱保护基生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser,(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe。

3.权利要求1的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽在制备抗血栓剂中的应用。