[发明专利]华法林-4-O-乙酰-GPRP,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了华法林‑4‑O‑乙酰‑GPRP,公开了它的制备方法,公开了它的抗静脉血栓活性，公开了它抗三氯化铁诱导的小鼠动脉血栓活性，公开了它降低体内凝血因子Ⅸ的含量的活性，公开了它没有华法林样出血风险的优势。因而本发明公开了它在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备凝血因子Ⅸ拮抗剂中的应用。

技术领域

本发明涉及华法林-4-O-乙酰-GPRP,涉及它的制备方法，涉及它的抗静脉血栓活性，涉及它的抗动脉血栓活性，涉及它降低体内凝血因子Ⅸ的含量的作用。因而本发明涉及它在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抗动脉血栓药物中的应用和在制备凝血因子Ⅸ拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓和静脉血栓两种病症已成为当下发病率高和死亡率高的疾病。其中静脉血栓症主要包括深静脉血栓和肺栓塞。深静脉血栓和肺栓塞发病的患者数超过了心肌梗塞和中风发病的总人数，而且比乳腺癌和艾滋病所引起死亡的总人数高。由于动脉血栓症和静脉血栓症的发病率随年龄增长呈指数态增加，所以两种病症对我国这样的老龄化国家的人民健康的威胁尤其严重。如果把人口基数考虑进去，对我国国计民生的绝对负面影响尤其严重。于是，动脉血栓症与静脉血栓症的预防及治疗一直是医药领域所关注的重点。虽然华法林作为代表药物于1941年被用于临床实践，由于华法林的窗口窄，其剂量不足会有导致肺栓塞的可能，而剂量过量有导致致命性出血的风险。过去的50多年对华法林进行了大量结构改造，却都没有能够得到抗静脉血栓活性强的类似物。与传统的思维不同，发明人修饰华法林结构的目标是，将华法林转化为具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重活性的类似物。不过，也一直未能如愿。之后，又经过5年探索，发明人发现华法林的4位用乙酰GPRP四肽修饰，生成的华法林-4-O-乙酰-GPRP在体内抗动静脉血栓模型上显示优秀的活性。显然，该化合物不是华法林的前药。华法林-4-O-乙酰-GPRP的抗静脉血栓活性比华法林强4.87倍，抗动脉血栓活性比阿司匹林强240倍，除此之外，华法林-4-O-乙酰-GPRP不存在类似华法林的出血风险。可见，本发明具有显著的技术进步。于是，发明人提出本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供华法林-4-O-乙酰-GPRP。

本发明的第二个内容是提供华法林-4-O-乙酰-GPRP的制备方法，该方法包括：

1)合成华法林-4-O-乙酸苄酯；

2)合成华法林-4-O-乙酸；

3)采用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂的液相缩合的方法，合成HCl·Gly-Pro-Arg(NO₂)-Pro-OBzl；

4)采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂的液相缩合的方法，华法林-4-O-乙酸与HCl·Gly-Pro-Arg(NO₂)-Pro-OBzl缩合；

5)合成华法林-4-O-乙酰-GPRP。

本发明的第三个内容是评价华法林-4-O-乙酰-GPRP抗静脉血栓的作用。

本发明的第四个内容是评价华法林-4-O-乙酰-GPRP抗动脉血栓的作用。

本发明的第五个内容是评价华法林-4-O-乙酰-GPRP降低体内凝血因子Ⅸ含量的作用。

附图说明

图1.华法林-4-O-乙酰-GPRP四肽的合成路线.(i)溴-2-乙酸苄酯,丙酮,K₂CO₃,45℃；(ii)CH₃OH,Pd/C,H₂；(iii)DCC,HOBt,NMM,THF；(iv)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；(v)三氟乙酸，三氟甲磺酸。

图2华法林-4-O-乙酰-GPRP抗静脉血栓活性，n＝6；