[发明专利]一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物(I)或(II)及其制备方法，药效学试验证明，本发明的化合物具有降糖、降甘油三脂和胆固醇的作用，可用于治疗糖脂代谢异常和肥胖症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、其制备方法及用于糖脂代谢异常和肥胖症的医药用途。

背景技术

脂联素是主要由脂肪细胞分泌的细胞因子，具有胰岛素增敏、调节糖脂代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化和保护心肌等作用。脂联素的生物学效应需通过脂联素受体1/2的介导来完成。临床流行病学研究和动物实验证实，血浆脂联素的水平与肥胖症、胰岛素抵抗和II型糖尿病之间存在显著相关性(参见Tschritter O,Fritsche A,Thamer C,et al.Plasmaadiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose andlipid metabolism[J].Diabetes.2003,52:239-243)。因此，以脂联素为靶点开发改善糖脂代谢的药物正成为全球范围内的研究热点。

2013年，Okada-Iwabu等发现的新型小分子脂联素受体激动剂AdipoRon，与体内脂联素的作用相似，通过与AdipoR1/R2相结合，激活AdipoR1-AMPK和AdipoR2-PPAR途径抑制体内的糖异生，促进脂肪代谢，并产生抗炎及延缓动脉粥样硬化作用，AdipoRon有望成为临床上治疗肥胖等糖脂代谢异常疾病的新型药物(参见Okada-Iwabu M,Yamauchi T,IwabuM,et al.A small molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life inobesity[J].Nature.2013,503:493-499；陈璐,龚凤英,朱惠娟.AdipoRon:新型小分子脂联素受体激动剂[J].协和医学杂志.2015,6(5):369-371)。

AdipoRon的化学结构式

查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，具有抗氧化、抗炎、降糖及减肥等广泛的生物活性。许多天然或合成的查尔酮类化合物通过调节PPAR-γ、DDPP-4、α-葡萄糖苷酶、PTP1B、醛糖还原酶和刺激胰岛素分泌或增加胰岛素敏感性等途径发挥减肥、降糖和改善糖脂代谢异常的作用(参见Mahapatra DK,Asati V,Bharti SK.Chalcones and theirtherapeutic targets for the management of diabetes:structural andpharmacological perspectives[J].Eur J Med Chem.2015,92:839-865)。

发明内容

本发明以AdipoRon为模型化合物，运用插烯原理和骨架迁越原理设计并合成了一类查尔酮芳氧乙酰胺类化合物，见通式(I)和(II)，药理研究显示，本发明的化合物具有显著的降糖、降甘油三脂和胆固醇作用，可用于糖脂代谢异常和肥胖症的治疗。

本发明的查尔酮芳氧乙酰胺化合物结构式如(I)或(II)：

其中R代表氢、羟基、甲基、甲氧基、氯、溴、硝基、三氟甲基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,5-二甲氧基、3-羟基-4-甲氧基或4-羟基-3-甲氧基。

优选如下结构的化合物：

以化合物P2为例，本发明的化合物可以用以下方法制备：