[发明专利]牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。

化疗是一种全身治疗的手段，无论采用什么途径给药（口服、静脉和体腔给药等），化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。因此，对一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤，化疗都是主要的治疗手段。化疗是化学药物治疗的简称，这些化学药物的抑瘤效果显著，但其不仅会杀死癌细胞，对机体内的正常细胞也会造成危害，影响身体各个器官的功能，对免疫系统也有极大的伤害。因此，一些抗癌效果好，毒副作用小的药物正在逐渐被开发出来。

牛蒡子苷元，一种木脂内酯化合物，是菊科植物牛蒡(Arctium Iappa L. )的干燥成熟果实牛蒡子的主要活性成分，现有技术已经公开了牛蒡子苷元用于抗肿瘤的用途，但其口服生物利用度低，严重制约了在临床上的应用。通过对牛蒡子苷元进行结构修饰，合成其氨基酸衍生物，一方面可改善药物的生物溶解度；另一方面，提高了药物生物活性。

本发明提供的4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐即为牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐。

本发明属于首次发现4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供一种4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐，其结构式为：

本发明还提供了4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐的合成方法。

本发明还提供了4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐的抗肿瘤作用。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进一步的描述，然而，这些实施例不应该作为对本发明的范围的限制。

实施例14-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐的合成

称取0.20g（0.54mmol）牛蒡子苷元、0.25g（1.08mmol）Boc-L-异亮氨酸、0.21g（1.08mmol）1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、0.03g（0.27mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP）置于100ml旋瓶中，加入10ml乙腈溶液，冰水浴下搅拌溶解，再室温反应1-2小时，TLC检测反应至反应完毕，减压蒸去溶剂，得到浅黄色粘稠物。将粘稠物用YMC反相填料进行柱层析分离，用乙腈/水(55:45)混合溶剂洗脱，收集所需组分，回收有机溶剂，冷冻干燥，得白色粉末状化合物。将上述得到白色粉末状化合物（按m:v=1:20）溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，冰水浴反应，用装有碳酸氢钠溶液的烧杯处理尾气，通气时间为1-3h，TLC检测至其完全反应，回收乙酸乙酯得白色颗粒状结晶，即化合物4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐。

实施例2 牛蒡子苷元及4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐在水中的溶解度

由上表可以看出，牛蒡子苷元经结构修饰后，其修饰产物4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐水溶性大大增加，改善了牛蒡子苷元溶解度低的缺点，有助于提高生物利用度。

实施例34-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基)四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚3-甲基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐对H22移植瘤小鼠的抑瘤作用和免疫功能的影响

1.材料与方法

1.1材料