[发明专利]采用酒溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法

说明书

本发明公开了一种采用酒溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。该方法包括以下步骤：MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入酒精，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。本发明方法生产COS标准安乃近一次成功率可达到85％以上，产量每月能达到20‑25吨，成本比现有方法节省约3000元/吨。

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种采用酒溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。

背景技术

安乃近，常见处方医保药品，其化学名为[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐，结构式如式Ⅰ所示，分子式：C₁₃H₁₆N₃NaO₄S，分子量：333.34，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等疾病。

目前工业上生产安乃近的方法是以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林经酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林(即MAA油)，4-甲氨基安替比林与甲醛、亚硫酸钠缩合制得安乃近。

近十几年来，中国无论在安乃近的生产还是出口方面均呈现迅猛快速发展趋势，持续多年出口量过万吨，每年出口数量超过全年总生产量一半以上。随着安乃近出口量持续增加，其销售价格呈现平稳上升的趋势，效益提高的同时也带动了国内相关生产企业的积极性。随着市场竞争的发展，高标准尤其是COS标准安乃近的需求逐渐增多。欧盟COS标准在含量和杂质要求方面更严格，这就要求我们改变现有的生产方法，生产出纯度更高(即折干品含量为99.0％～101.0％)，杂质更少(即其他任何检测到的未知杂质≤0.05％)，颜色更白(即性状为白色或几乎白色结晶性粉末)的安乃近原料药，以符合COS标准。现有方法COS安乃近的生产是采用生产得到的含量92wt％以上MAA油直接进行缩合反应，反应后的粗产物经精制结晶、湿品重溶和干燥得到成品，安乃近湿品重溶法，从产品干燥包装前一工序精制工序进行入手，将安乃近精制工段甩料完毕得到的安乃近湿精品重新投入缩合罐中用酒精进行第二次溶解，加入活性炭脱色，以降低安乃近湿品中包裹的杂质，此方法虽然也能生产出符合要求的COS产品，但是此方法操作繁琐、工时较长、劳动强度大，产品合格率约40％左右，较低，且成品的一次成功率偏低、生产成本偏高，因此急需提高COS安乃近成品的一次成功率、降低生产成本并扩大COS安乃近的产量。

发明内容

为了解决现有工艺的缺陷，本发明的目的在于提供了一种采用酒溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。该方法生产COS成品的一次成功率高，COS安乃近产量高，降低了生产成本。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种采用酒溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法，包括以下步骤：

MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入酒精，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；

缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；

后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。

本发明方法的MAA结晶的制备步骤实质上是采用酒精来对MAA油进行除杂处理，来纯化MAA油。利用MAA和其他杂质在酒精中的溶解度不同，通过酒精对MAA油进行溶解、降温、结晶、离心，从而实现MAA和部分杂质的分离效果。