[发明专利]一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途。所述药物组合物包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂。所述药物制剂为口服固体制剂形式。所述药物组合物及其药物制剂可用于制备预防或治疗慢性铁超负荷的药物。

技术领域

本发明涉及一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途，具体涉及一种包含活性成分地拉罗司的药物组合物以及包含所述药物组合物的药物制剂、制备方法和用途。

背景技术

地拉罗司(Deferasirox)是一种铁螯合剂，其化学名称为4-[3,5-二(2-羟基苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]苯甲酸，结构如式(I)所示。地拉罗司是一种新型口服三齿状铁螯合剂，是美国FDA批准的第一个能够常规施用的口服驱铁剂。地拉罗司呈弱酸性，pKa分别为pKa1 4.57、pKa2 8.71、pKa3 10.56。此外，地拉罗司不溶于水，pH为1～5时的溶解度均小于0.01mg/ml；在中性水溶液中的溶解度为0.2mg/ml；在pH为7.5时的溶解度为0.167mg/ml。

人体缺乏主动排泄多余铁的生理机制，因此在重复输血的过程中极易导致铁的过度积累，这种积累会对人体的器官(诸如肝脏、心脏、内分泌器官)造成严重的损伤，并带来很多的并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命缩短。地拉罗司与三价铁离子以2:1的比例结合成复合物，然后通过肝脏清除，最后从粪便排泄，从而降低体内铁的贮存。它也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞对铁的摄入。WO 97/49395中公开了游离酸形式的地拉罗司、其盐及其结晶形式，在此将其全部内容援引入本文。

由Novartis开发的地拉罗司分散片(125mg、250mg和500mg)已被批准用于2岁及以上年龄的患者在治疗贫血过程中由输血导致的铁超负荷以及镰刀型细胞病中的铁超负荷。然而，由于地拉罗司的溶解度低，因而口服生物利用度交较差。为实现期望的治疗效果，需在较长的持续时间内以较高的剂量施用地拉罗司。在成人或儿童中的日剂量非常高，例如5-40mg/kg体重/日。在儿童中，剂量优选为5-30mg/kg体重/日。根据患者的年龄、个体状况、施用模式和临床现象，可将有效日剂量，例如350至2800mg的地拉罗司施用于70kg体重的患者。由于日剂量高，所以患者每天必须服用6片或更多片，从而带来了严重副作用，例如肾毒性。因此，服用时需额外定期监控处于并发症风险增加或接受螯合剂疗法的患者的肾功能。另一方面，由于地拉罗司的弱酸性，服用高剂量的对胃黏膜刺激性非常大，易引起胃出血等副作用。

此外，地拉罗司口服生物利用度易受进食后胃中微环境的影响，具有一定的食物效应。患者服用前需将其搅拌分散在水、橙汁或苹果汁中得到混悬液，并在每天进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用混悬液。这种情况对于服用地拉罗司的患者而言是非常不方便的。

因此，目前需要开发一种生物利用度高、副作用小、食物效应小及患者服用顺应性高的地拉罗司药物组合物。

发明内容

在第一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂。

在第二方面，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的地拉罗司药物组合物以及药学上可接受的辅料。所述药物制剂优选为口服固体制剂形式，例如散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。

在第三方面，本发明还提供一种制备本发明的药物组合物和药物制剂的方法。所述方法包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。

在第四方面，本发明提供本发明的药物组合物和药物制剂在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用。所述疾病可以是慢性铁超负荷，如输血依赖性或非输血依赖性的慢性铁超负荷。所述疾病还可以是继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、Fanconi综合征所致的可逆性肾功能不全、骨髓增生异常综合征等。

具体实施方式